Заболеваемость подагрой сегодня увеличивается в западных обществах, вероятно, из-за изменений в рационе, весе и продолжительности жизни. Около 4 % американцев узнают, что такое подагра, в течение жизни, и будут страдать от таких симптомов, как сильная боль, покраснение и припухлость суставов. Во время острого приступа противовоспалительные препараты (НПВП) могут помочь облегчить боль и сократить продолжительность приступа. Изменения в образе жизни, включая пересмотр питания, физические упражнения и снижение потребления алкоголя, могут минимизировать частоту приступов у жертв этого хронического заболевания.
Клинический диагноз подагры основан на измерении уровня мочевой кислоты в крови. В уникальном эксперименте с использованием микробиома группа исследователей разработала тест на подагру на основе кишечных микробов. Он показал себя даже лучше, чем классический анализ крови. Исследователи предположили, что кишечные микробы участвуют в метаболизме мочевой кислоты, так как 30 % мочевой кислоты выводится через кишечник. Взяв образцы у здоровых взрослых людей и больных подагрой, они обнаружили, что фермент, который разлагает мочевую кислоту, у людей с подагрой снижен по сравнению со здоровыми людьми (то есть у них уменьшается расщепление мочевой кислоты, что приводит к усилению симптомов заболевания). Исследователи обнаружили, что в общей сложности 17 микробных родов связаны с подагрой. Они использовали эти микробы для составления «микробного индекса подагры». Когда они протестировали его на 33 здоровых и 35 больных людях, точность диагностики подагры составила 88,9 % против 71,3 % при анализе крови. Это говорит о том, что улучшение диагностики и, возможно, лечение подагры может быть достигнуто с помощью кишечной микробиоты.
Хотя воспаление необходимо для защиты тела от вторжения патогенных микроорганизмов, что уместно в большинстве случаев, слишком много хорошего тоже может быть вредно. Разобрав случай хронического слабовыраженного воспаления, мы узнали о его влиянии на здоровье наших тканей и органов в долгосрочной перспективе и, следовательно, как оно влияет на старение организма. Эффективность иммунной системы начинает снижаться примерно после 50 лет, этот процесс называется иммуносенесценцией. Хотя точные механизмы ее не известны, идея состоит в том, что длительная перегрузка различными антигенами может частично вызывать иммуносенесценцию, то есть с годами наши тела устают от постоянного реагирования на микробные молекулы. Кроме того, с возрастом мы перестаем производить достаточно новых иммунных клеток, чтобы продолжать контролировать микробов. Снижение численности клеток, производящих антитела, – (В-клеток) и других иммунных Т-клеток, а также утрата способности связываться с антигенами приводит к общему спаду эффективности в работе иммунной системы. Вот почему вакцины неэффективны у людей старшего возраста и почему такие люди более восприимчивы к инфекциям, например к пневмонии, не столь опасной для молодых и здоровых взрослых.
Миф. Биологическое старение и иммунная система не связаны между собой.
Факт. Наша иммунная система тесно связана с понятиями «молодость» и «жизнестойкость». Без иммунной системы долголетие недостижимо. Ключ к долгой и здоровой жизни заключается в устранении хронического слабовыраженного воспаления, которое вызывает общее повреждение тканей, воспринимаемое как старение тела.
Иммунная система с возрастом ослабевает, и одновременно у стареющего населения наблюдается заметное увеличение слабовыраженного воспаления. Этот процесс назван инфламэйджингом, или воспалительным старением. Суть в том, что по мере снижения эффективности иммунной системы она не может удерживать под контролем микробиоту и другие чужеродные тела. Микробы проникают в организм, вызывая воспаление. С возрастом стенки кишечника становятся «дырявыми». Это позволяет большему количеству микробов и их воспалительным молекулам проникать в организм, усиливая воспаления. Стимулирующие агенты запускают воспалительные реакции, которые через серию сложных связей, включающих увеличение провоспалительных цитокинов и уменьшение противовоспалительных цитокинов, приводят к слабовыраженному воспалению. У людей старше 65 лет в крови содержится в два-четыре раза больше провоспалительных цитокинов, чем у молодых. Измерение концентрации воспалительных цитокинов хорошо подходит для определения риска смерти в течение десяти лет, а также для определения предрасположенности к большинству возрастных заболеваний.
Каково влияние воспаления на здоровье и болезни? Как у мышей, так и у плодовых мушек (любимые животные-модели ученых) ограничение воспаления поддерживает здоровую кишечную микробиоту и увеличивает продолжительность жизни. Поскольку цитокины циркулируют по всему телу, воспаление поражает большинство тканей и органов. Его связывают с появлением атеросклероза (который приводит к сердечным приступам и инсультам), метаболических заболеваний печени и почек, ожирения и диабета второго типа, потерей мышечной и костной массы, рака, аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний на фоне депрессии и деменции. Есть и другие разрушительные последствия, так как слабовыраженное воспаление вызывает повреждение разных тканей. Инфламэйджинг находится в центре почти всех дегенеративных процессов, связанных со старением. Ключом к здоровой и долгой жизни является ограничение хронического слабовыраженного воспаления.
Тем не менее мы не можем не задаться вопросом: если инфламэйджинг так вреден для нас и угрожает долголетию, почему эволюция позволила ему существовать? Ответ заключается в том, что инфламэйджинг в основном возникает в более позднем возрасте, далеко после репродуктивного периода, а значит, он не оказывает существенного эволюционного давления. Эволюция отобрала лучшие качества для успешного размножения, и генетически не имеет значения, как долго мы живем после периода деторождения. Кроме того, воспаление имеет решающее значение для нашей способности справляться с инфекциями и другими заболеваниями в более раннем возрасте, в течение наших репродуктивных лет. Это выживание само по себе является ключом к долголетию. Таким образом, нет эволюционной причины для избавления от этого защитного механизма, даже если в дальнейшей жизни он вредит.
Что общего у микробов с воспалением? Как вы, наверное, уже догадались, много чего. Мы обсуждали в главе 7, что ученые обнаруживают значительные различия между микробиомами людей старшего поколения, особенно долгожителей, и молодых людей. Общее разнообразие микробов уменьшается примерно к 65 годам (меньшее разнообразие, как правило, является плохим экологическим признаком), и уменьшается количество полезных Firmicutes (включая Faecalibacterium prausnitzii), которые снимают воспаление. Одним из процессов, связанных с воспалением, является образование токсичных активных форм кислорода (или АФК), которые повышают общий уровень кислорода и, вероятно, способствуют снижению количества анаэробных (непереносящих кислород) Firmicutes. Кроме того, переживают расцвет провоспалительные микробы, которые продуцируют такие воспалительные молекулы, как ЛПС. Это факультативные анаэробы (то есть они могут переносить кислород и, следовательно, выживать в измененной кишечной среде), к которым относятся энтеробактерии (в том числе кишечная палочка). Еще одно свойство, связанное с возрастными изменениями, – это повышенная проницаемость кишечника (читайте в главе 7). Среда кишечника с меньшим количеством полезных микоорганизмов и большей концентрацией провоспалительных микробов наряду с повышенной проницаемостью стенок кишечника в совокупности приводят к слабовыраженному воспалению и в конечном итоге к повреждению тканей по всему телу.
Еще в 1908 году Илья Мечников, известный биолог, который считается отцом современной иммунологии, предположил, что кишечный микробиом является причиной ухудшения здоровья в старости. Он также полагал, что, если использовать микробы (те, которые сейчас содержатся в пробиотиках, например лактобациллы), то они восстановят здоровье кишечника и впоследствии увеличат продолжительность жизни. Его уверенность была настолько крепка, что он регулярно потреблял значительное количество богатых пробиотиками продуктов, таких как йогурт и другие ферментированные продукты. Излишне говорить, что в то время его идеи подверглись осмеянию. Потребовалось больше века, чтобы наука признала его правоту.
В серии экспериментов, проведенных в университете МакМастера, команда доктора Дауна Боудиша продемонстрировала, что микробы определяют процесс старения и долголетие у мышей. У старых мышей (которые, как и люди, имели повышенную проницаемость кишечника по сравнению с более молодыми особями) исследователи смогли обнаружить кишечных микробов вне кишечника, а также их продукты, такие как ЛПС. Однако при тестировании старых стерильных мышей, как и ожидалось, эти продукты не были обнаружены. Известно, что стерильные мыши живут дольше, чем нормальные. У них не развивается инфламэйджинг, они не подвержены разрушению тканей и не имеют повышенной кишечной проницаемости. Команда Боудиша продемонстрировала, что микробиота пожилых обычных мышей при пересадке к более молодым стерильным мышам вызывает инфламэйджинг и проницаемость кишечника у молодых особей. Они также показали, что макрофаги от старых обычных мышей не так эффективно поглощали и уничтожали микробов-захватчиков по сравнению с макрофагами старых стерильных мышей. Макрофаги старых стерильных животных по-прежнему нормально работали и не отличались от макрофагов молодых мышей по своей способности убивать микробов.
Одно из наиболее интересных исследований этой группы показало, что блокирование TNF (одного из воспалительных цитокинов, связанных со старением) может обратить вспять микробный дисбиоз. Другими словами, снижение уровня TNF для ограничения воспаления возвращает микробов к здоровому балансу. В совокупности эти эксперименты предполагают, что воздействие микробов и их продуктов в течение всей жизни приводит к постепенному увеличению проницаемости кишечника и инфламэйджингу. Развиваются микробный дисбиоз и дисфункция макрофагов, что, в свою очередь, приводит к большему воспалению и последующему повреждению тканей.