Anceps remedium melius quam nullum
Ut supra (как сказано выше), бактерии и вирусы — возбудители инфекционных заболеваний — крайне стойкие организмы. Они очень хорошо выдерживают всевозможные неблагоприятные условия — сухость и влажность, жару и холод, высокое и низкое давление. Поэтому для уничтожения возбудителей обычно применяются очень жесткие меры — химическая или термическая стерилизация. Когда вирус или бактерия находится на хирургических инструментах, на больничных стенах, в сырой пище — такие меры оправданны. Но если возбудитель живет в человеческом организме, автоклав или хлорка скорее убьют более нежного хозяина, чем микроба. Если в отношении бактерий порой достаточно эффективны различные антибиотики, то вирусы на них никак не реагируют. Здесь требуются принципиально иные подходы. Все сказанное имеет отношение и к ВИЧ.
В первые годы после обнаружения такого заболевания, как СПИД, сложилась очень тяжелая ситуация. Была совершенно неясна причина, его вызывающая, поэтому было непонятно, как лечить. Врачи были в полной растерянности. При появлении первых препаратов первоначальное воодушевление быстро сменялось осторожным оптимизмом, а заканчивалось равнодушными проводами очередного «лекарства» на свалку. В качестве ярких примеров, относящихся к тому времени, можно привести препарат Q (из корня китайского огурца) и некий пептид Т, которые вначале были фаворитами у формирующегося сообщества пациентов и активистов, ищущих действенное лечение. Оба этих вещества стали предметом планомерных (и, следовательно, длительных) медицинских испытаний, так что пациенты стали обвинять медико-индустриальный комплекс в бесчувствии и нежелании работать вместе. B ходе серьезных исследований была показана полная бесполезность обоих препаратов.
Растущее чувство усталости и отчаяния открыло широкую дорогу шарлатанам. Типичным лжелекарством был препарат ММ-1, который пропагандировался египетским хирургом-проктологом как «приносящий невероятные исцеления», но доказательства этих утверждений никогда не были представлены. Зато плата была известна — 75 тыс. долларов, и она включала стоимость авиабилета до Заира — именно там проводилось «лечение».
Можно лишь сожалеть по поводу множества продолжающих появляться и в настоящее время безосновательных сообщений о создании чудо-лекарств, якобы способных излечивать от СПИДа. Вспомним недавно разрекламированный арменикум. Или, скажем, корень валерианы, который вроде бы убивает СПИД. Когда сегодня в какой-нибудь газете или телепередаче вы встретите сообщение типа «Найдено лекарство от СПИДа!», отнеситесь прежде всего к нему с сомнением. Медицинская практика приучила относиться к подобным «сенсациям» скептически. Многолетний опыт показывает, что в 99,99 % это не соответствует действительности. Сегодня, когда на сцену выходит очередное «чудо-лекарство», каждый раз вспоминается один из героев О. Генри с его «Настойкой для воскрешения больных», состоявшей, как известно, из воды, хинина и анилиновой краски.
На данный момент человечество находится еще очень и очень далеко от технологий, которые позволили бы полностью уничтожить в организме инфицированные ВИЧ клетки. Тем не менее, хотя еще нет лекарств, которые позволяли бы полностью избавиться от ВИЧ, сейчас уже появился целый арсенал средств против ВИЧ, которые успешно держат вирус «в узде». Существенной преградой внедрения современной анти-ВИЧ-терапии является высокая стоимость комбинации из нескольких лекарств, достигающая порой 20 тыс. долларов в год при перспективе пожизненного применения. Кроме того, в связи с высокой выживаемостью лиц, получающих интенсивную терапию, возникает другая проблема: благодаря этому число зараженных постоянно возрастает за счет новых случаев инфицирования, а, следовательно, возрастают и суммарные затраты на лечение.
Для борьбы с большинством вирусных инфекций медики используют средства, которые иногда не влияют непосредственно на возбудителя, а лишь помогают иммунной системе. К таким препаратам относятся как иммуномодуляторы, так и вакцины.
Основная надежда — вакцина
Dimidium facti, qui coepit, habet
Когда долго бежишь со всех ног, непременно попадаешь в другое место.
Если бы человеческий организм обладал способностью противостоять всем существующим на Земле микробам, люди никогда не болели бы инфекционными заболеваниями. Но, к сожалению, мир микроорганизмов весьма разнообразен и к тому же очень изменчив. Иммунной системе человека порой просто не хватает необходимых ресурсов для того, чтобы справиться со всеми многообразными возбудителями инфекций и особенно их многочисленными «хитростями», когда организм ослаблен или болен. Тут уж без помощи лекарств никак не обойтись.
Создано множество лекарственных препаратов, убивающих микробы. Это разнообразные антибиотики и другие химиотерапевтические средства. Совершенно иначе действуют вакцины. Принцип вакцинации базируется на двух «китах»: на специфической реакции иммунной системы на чужеродный агент (антиген) и на способности иммунной системы «помнить» этот антиген, если ранее она уже сталкивалась с ним.
Целью любой прививки является доставка в человеческий организм ослабленного или убитого возбудителя болезни или не целого организма, а только похожего на него вещества. Все это называют вакциной. В ответ на появление вакцины здоровый организм начинает вырабатывать антитела, которые «охотятся» на возбудителя, и тем самым не дают заразиться. Некоторые вакцины влияют не только на гуморальный (антитела), но и на клеточный иммунитет. Чаще всего иммунная система запоминает вакцинный антиген и при повторном попадании возбудителя в организм быстро мобилизует свои силы для его нейтрализации. Эти механизмы и лежат в основе невосприимчивости ко многим заболеваниям, или, другими словами, иммунитета, о механизмах которого мы уже говорили выше.
Прежде чем продолжить рассказ о вакцинах против ВИЧ, следует сказать несколько слов о том, что вообще представляет собой вакцина и как она появилась в медицинской практике.
Немного истории
Как уже упоминалось, история с вакцинами началась очень давно. Напомним, в 1778 г. английский врач Эдвард Дженнер после многих лет предварительных исследований привил восьмилетнему мальчику материал из оспенного гнойника женщины, зараженной коровьей оспой. Ученый знал, что коровья оспа — не очень тяжелая болезнь крупного рогатого скота, но человек, переболевшей ею, становится невосприимчивым и к оспе натуральной. Через несколько дней у привитого мальчика повысилась температура, появились гнойники, но затем эти явления исчезли. Когда же через шесть недель ему ввели инфекционный материал от больного натуральной оспой, мальчик не заболел. Все проявления заболевания ограничились покраснением в месте прививки, исчезнувшим через несколько дней. Это первый известный нам пример вакцинации, т. е. создания активного иммунитета против инфекционного заболевания путем введения в организм специального препарата — вакцины. Здесь действует принцип, который можно обозначить как «клин выбивается клином» или contraria contrariis curantur (противоположное излечивается противоположным). Э. Дженнер ничего не знал ни о защитных механизмах, ни о причине заболевания. Ему в известной мере повезло: он столкнулся с довольно редким случаем перекрестного иммунитета, когда одно заболевание вызывает устойчивость к другому. Именно по этой причине пионерская работа Дженнера долгое время оставалась вне связи с медицинской практикой. Тем не менее создание вакцины против оспы стало одним из наиболее ярких достижений в истории медицины.
Справедливости ради надо отметить, что еще в Древней Индии и Китае применялись подходы, которые теперь можно назвать вакцинацией. Так, за 1 000 лет до н. э. брахманы во время эпидемий надевали на детей рубашки, смоченные гноем легкобольных оспой. Китайцы через бамбуковые трубочки вдували в нос измельченные оспенные корочки. Арабы давали пить настой оспенных корочек. Делали они так потому, что исторический опыт говорил: это поможет. Значительно позднее такая практика получила распространение и в Европе. Например, чтобы избежать гибели молодых черкесских девушек при продаже их в гаремы турецкого султана, черкесы вводили им содержимое пустул, взятых от людей, выживших после эпидемии черной оспы. Однако в то время далеко не все прививки (они тогда назывались вариоляцией) заканчивались хорошо. Довольно часто вариоляция приводила к трагедиям, поэтому прививки легкой формы оспы в конце XVIII в. использовались очень редко. Даже после работы Э. Дженнера прошло немало времени, пока это замечательное открытие получило признание. Первая вакцинация против оспы в России была проведена в 1801 г. профессором Московского университета Ефремом Мухиным. Он привил оспу одному воспитаннику детского воспитательного дома. Затем в период 1805–1810 гг. в России вакцинировали уже около 1 млн. человек.
Сами термины «вакцина» (от латинского vacca — корова) и «вакцинация» появились лишь спустя чуть более 100 лет (в 1881 г.), когда знаменитый французский ученый Луи Пастер, заложивший учение о микробах как возбудителях инфекционных болезней, получил препараты, успешно защищающие людей от куриной холеры, сибирской язвы и бешенства. Этими работами он окончательно доказал, что ослабленные микробы могут быть использованы для предупреждения разных типов инфекционных болезней. С 1884–1885 гг. благодаря Пастеру вакцины стали реально применять к людям с целью профилактики бешенства. Этот момент можно считать началом принципиально нового направления в медицине, которое и теперь успешно используется. Затем благодаря работам по иммунизации кроликов дифтерийным и столбнячным токсинами были получены первые эффективные средства — сыворотки для лечения и профилактики дифтерии и столбняка, т. е. антитоксины. За эту работу Эмилю фон Берингу была присуждена первая по физиологии и медицине Нобелевская премия (1901 г.). Это было достойная награда для человека, благодаря которому еще при его жизни от дифтерии были спасены жизни многих тысяч детей, а во время Первой мировой войны возвращена жизнь огромному числу раненых на полях сражений, пораженных столбнячным токсином.
В начале 30-х гг. прошлого века Максу Тейлеру удалось получить аттенуированные (т. е. ослабленные) вирусы желтой лихорадки, которые сохраняли свою иммуногенность (способность вызывать образование антител), но были лишены патогенности (т. е. не могли вызвать заболевание у человека). В этом помогли противные всем мыши, которым Тейлор «привил» вирус, вводя его в мозг. Они в конечном итоге и составили основу современных эффективных вакцин против желтой лихорадки. В 1951 г. М. Тейлору была присуждена Нобелевская премия «за открытия, касающиеся желтой лихорадки и способов борьбы с ней». Тейлер показал, что возбудителем желтой лихорадки является фильтрующийся вирус, и описанный им тест защиты мышей (при котором сывороточные антитела в смеси с вирусом защищают мышь от гибели при внутримозговом заражении) стал весьма надежным инструментом в эпидемиологических и других исследованиях желтой лихорадки у людей. В результате была создана очень эффективная вакцина против желтой лихорадки. А ведь до этого было много проблем. Широко известна трагедия в XVII в. в Мексике, где свирепствовала желтая лихорадка. Другая известная эпидемия связана с посылкой Наполеоном 25 тыс. человек на подавление восстания черных рабов: только 3 тыс. вернулись назад, остальных скосила желтая лихорадка.
Первоначально в качестве вакцин использовали ослабленные живые или убитые микроорганизмы или продукты их жизнедеятельности. В настоящее время происходит переход на создание и использование рекомбинантных вакцин, т. е. таких препаратов, где действующее начало — чистый единичный белок — получается в результате генно-инженерных манипуляций с отдельными генами микробов. Используя отдельный ген микроба как матрицу, на нем нарабатывают необходимое количество микробного белка, который используют для вакцинации. В такой вакцине полностью отсутствуют другие компоненты вируса, и, следовательно, она безопасна для человека.
В настоящее время вакцины нашли широчайшее применение в медицинской практике для предупреждения широкого спектра различных инфекционных заболеваний. На сегодняшний день известно более 70 видов бактерий, вирусов, простейших и грибков, которые являются возбудителями серьезных заболеваний человека. Уже имеются вакцины против некоторых из этих возбудителей, кроме того, ведутся работы по созданию вакцин для защиты от почти всех остальных бактерий и вирусов и примерно половины простейших. С помощью вакцинации на нашей планете полностью ликвидирована натуральная оспа. Значительно уменьшилось число заболеваний корью среди детей (раньше от нее умирало до 30 % малышей, заболевших в возрасте до трех лет). Современные вакцины против полиомиелита, кори, дифтерии, краснухи, свинки, гепатитов А и В практически полностью ликвидируют эти заболевания. Сегодня в общей медицинской и ветеринарной практике реально применяется более 50 вакцин. И работа в этом направлении не останавливается. Одна из последних разработок — вакцина против одной из форм пневмонии (воспаление легких). По мнению специалистов, она может спасти до 500 тыс. жизней в год. Появилось сообщение о разработке местной вакцины против кариеса, которую сразу наносят на поверхность зубов. Если появятся зубные пасты с такими вакцинами, то, возможно, новое поколение людей будет избавлено от бормашины. Ученые продолжают работать в разных направлениях, порой совершенно неожиданных. Одно из наиболее современных — использование искусственно создаваемых трансгенных растений. Такие растения по желанию экспериментаторов содержат в своем генетическом аппарате те или иные гены патогенных микробов, которые, работая в клетках растения, производят специальные белки-антигены. Так, у свиней, накормленных трансгенным картофелем, в котором идет синтез защитного белка, специфичного для вируса инфекционного гастроэнтерита, отмечалось существенное сокращение заболеваемости и смертности при контакте с этой инфекцией. Подобный подход обладает большими потенциальными преимуществами, такими как низкая стоимость и возможность проведения вакцинации простым принятием в пищу той части трансгенного растения, которой человек отдаст предпочтение. Считается, что сейчас мы уже на полпути к тому, когда для прививки от бешенства или, скажем, гепатита В достаточно будет съесть тот или иной генетически модифицированный овощ.
В России в качестве профилактики в настоящее время пока используются в основном традиционные вакцины против инфекций, вызывающих туберкулез, дифтерию, столбняк, коклюш, корь, свинку, полиомиелит, краснуху и гепатит В. Для интересующихся в Приложении 2 дан календарь профилактических прививок, утвержденный в 2002 г. Министерством здравоохранения РФ.
На самом деле требуется значительно больше прививок. В литературе имеется такое сравнение. Человек, которому привили бы все существующие в настоящее время вакцины, был бы защищен более чем от 25 инфекций. За всю жизнь такой человек получил бы 467 (мужчина) или 515 (женщина) прививок — по одной в два месяца. Если следы от этих уколов можно было бы расположить в ряд, они образовали бы линию, равную длине руки мужчины ростом 180 см от запястья до подмышечной впадины.
Нельзя обойти стороной и «темные пятна» в истории вакцинации. Широкий резонанс получила, например, история массовой гибели детей в г. Любике на раннем этапе применения вакцинного препарата микобактерии туберкулеза (известен как БЦЖ). Выяснение причины показало, что была использована серия вакцины, случайно загрязненная другими патогенными микроорганизмами. Сейчас ясны причины и ряда других неудач. Тяжелые осложнения возникают крайне редко (например, при БЦЖ в одном случае из 120—200 тыс. вакцинаций, а при использовании вакцины против кори — в одном случае из миллиона), и связаны они, как правило, с несоблюдением противопоказаний, качеством препарата или техникой вакцинации. Но не прекратилась же после трагедии Чернобыля эксплуатация имеющихся и строительство новых атомных электростанций!
У вакцинации всегда было много противников. В прошлом с прививками боролась религия. И сейчас нередко можно встретить мнение, что прививка — процедура рискованная, и детей от нее надо по возможности ограждать. «Манипуляции с иммунной системой нарушают права человека», — утверждают идейные противники вакцинации. «Не дадим делать из своего ребенка подопытного кролика!» — восклицают порой любящие родители. Однако существующие рассуждения о вреде прививок — глубочайшее и вредное заблуждение. Многолетняя практика в нашей стране и за рубежом говорит о том, что современные препараты, используемые для вакцинации, весьма полезны, эффективны и безопасны. Так, например, когда в 70—80-е гг. объем прививок стал сокращаться, в Великобритании, Швеции, Японии сразу возросла заболеваемость коклюшем (родители боялись именно противококлюшной вакцины), причем зачастую со смертельным исходом. Мировой опыт однозначно доказывает, что вакцинация значительно снижает риск заболевания. Если заболевание все же возникает, то оно протекает в легкой форме и с минимальным риском развития осложнений.
Нет никакого сомнения, что вакцины — это мощнейшие средства массового спасения людей, которому нет альтернативы. Но, как и любое другое массовое средство, они требуют весьма осторожного к ним отношения. Основатель системы государственного надзора за качеством вакцин и сывороток в России Лев Александрович Тарасевич писал: «Прививки не являются, конечно, ни абсолютным, ни идеальным средством, но они представляют по обстоятельствам настоящего времени наиболее существенную предупредительную меру по отношению к целому ряду заболеваний, и проведение их надо признать обязательным».
Естественно, что после обнаружения ВИЧ и начала распространения инфекции по миру ученые практически сразу же предприняли попытки получить вакцину против этого смертельно опасного возбудителя. B классическом понимании вакцина — это препарат, который не позволяет заразиться инфекционным заболеванием, т. е. обеспечивает невосприимчивость (иммунитет) к возбудителю. B случае ВИЧ это понятие расширено: кроме «профилактических» вакцин ученые одновременно стали разрабатывать и лечебные, которые должны воздействовать на вирус, уже проникший в организм. B самом начале казалось, что создание вакцины — дело самого ближайшего будущего. Однако в действительности проблема оказалась намного более сложной. Несмотря на огромные усилия ученых и гигантские средства, вложенные в эти работы, прогресс пока не соответствует ожиданиям. К сожалению, проблема не решена и сейчас, спустя почти четверть века после начала эпидемии. Отдавая должное сложности и важности этой проблемы, во всем мире начиная с 1997 г., 18 мая было признано Днем распространения знаний о вакцинах против ВИЧ. Идея бесспорно благородная, а вот реальное ее воплощение остается пока под большим вопросом.
За два последних десятилетия появлялось уже несколько десятков сообщений о различных вакцинах против ВИЧ, которые нередко доходили до стадии клинических испытаний. В настоящее время (2004 г.) еще около 30 вакцин проходят доклинические и клинические испытания. Однако до сих пор ни одна из них не оказалась достаточно эффективной для применения в клинической практике.
С момента первых клинических испытаний вакцины на людях, начатых более десяти лет назад, уже свыше 15 тыс. добровольцев из различных стран мира приняли участие в их тестировании. Но даже сами создатели различных вакцин зачастую относятся довольно скептически к возможным быстрым положительным результатам. Один из них говорит: «На сегодняшний день мы реально получили больше информации о том, почему ни одна вакцина не работает, нежели о том, как повысить эффективность вакцинации». Хотя газеты уже неоднократно писали: «Ура, найдено средство от СПИДа!» — реальный эффект созданных к настоящему времени вакцин равен пока нулю.
Может возникнуть вполне справедливый вопрос: почему еще более 100 лет назад, в отсутствие огромного арсенала средств современной биотехнологии, без компьютеров и роботов, создание вакцин против оспы, сибирской язвы и бешенства так быстро увенчалось успехом, в то время как создание вакцины против ВИЧ остается для современных ученых и врачей нерешенной задачей? Причин этому множество. Прежде всего следует вспомнить, что ВИЧ использует целый арсенал механизмов, которые защищают его: разрушение важных для нормального функционирования иммунной системы С4-клеток; подавление активности Т-клеток-киллеров; затаивание в местах, недоступных действию иммунных реакций; подавление работы некоторых ключевых генов; мутирование, постоянно видоизменяющее вирусные белки. Главная трудность при создании вакцины против ВИЧ связана с быстрой генетической изменчивостью вируса, о которой мы подробно писали выше. Как только в организме появляются антитела против молекул его оболочки, он готов до неузнаваемости изменить свой «внешний вид», чтобы иммунная система не смогла его «узнать» и обезвредить. Считается, что в природе не существует двух совершенно идентичных ВИЧ. Необычайно высокое разнообразие ВИЧ и осложняет создание вакцины, универсально эффективной в отношении различных вариантов вируса, циркулирующих в человеческой популяции. В этом отношении ВИЧ уникален. Другие вирусы тоже видоизменяются, но это происходит значительно реже и в существенно меньших масштабах. В качестве примера можно привести вирус полиомиелита, для которого уже существует очень эффективная вакцина. Эта вакцина успешно используется во всем мире, а создана она на основе всего трех вариантов этого вируса. B случае ВИЧ такой подход совершенно не работает. Антитела бессильны против этого вируса.
Серьезно осложняет проблему получения эффективных вакцин против ВИЧ так называемая суперинфекция, о которой уже шла речь выше. Еще один осложняющий вакцинацию момент — это образование вирусных рекомбинатов, причем не где-то в природе или пробирке, а прямо в организме больного. B результате суперинфекции в кровяном русле больного может появиться сразу два разных подтипа ВИЧ, например, один подтипа «А», а другой — подтипа «B». Как уже говорилось, такие разные вирусы могут «скреститься» между собой — этот процесс называется рекомбинацией. B результате рекомбинации возникнет некий гибрид — «А/B». Против такого гибрида не сможет действовать ни анти-«А», ни анти-«B» вакцины. Здесь уже будет нужна новая вакцина — анти-«А/В». Таким образом, рекомбинация вирусов, основанная на суперинфекции, создает серьезные дополнительные трудности для выработки «универсальной» действенной вакцины. Если идти традиционным путем, тогда для разных гибридов (а их разнообразие может быть огромным) потребуется создание многочисленных дополнительных вакцин. Еще одна проблема, препятствующая созданию «прививки от ВИЧ-инфекции», связана со способностью вируса прятаться внутри некоторых типов клеток (мы уже говорили выше об этом).
Ученые, работающие над созданием вакцин против ВИЧ, основываются на существующих знаниях и учитывают множество вышеуказанных факторов. Учитывая, что иммунная система реагирует на инфекционные агенты, в том числе и на ВИЧ, путем формирования как гуморального (антитела), так и клеточного (макрофаги, Т-клетки) ответов, оба этих иммунных механизма пытаются задействовать при разработке вакцины. Каждый из них обладает своими преимуществами и недостатками. Чтобы вакцина против ВИЧ была эффективной, она должна индуцировать антитела, нейтрализующие вирус. Образование таких антител зависит от B-лимфоцитов памяти, т. е. от долгоживущей клеточной популяции. Одно из преимуществ действия антител заключается в том, что они обладают способностью инактивировать вирус до того, как у него появился шанс инфицировать клетки хозяина. По этой причине образование антител должно быть критически важным этапом при формировании антивирусного иммунитета. Однако многообразие вируса, его способность быстро изменяться помогают ему «убегать» от продуцирующихся в организме антител. Так, когда сумели получить антитела против белка оболочки ВИЧ, оказалось, что они обладают весьма ограниченной эффективностью. Такие антитела нейтрализуют адаптированные к лабораторным условиям варианты вируса, но неэффективны в отношении тех, которые существуют в природе. По этой причине очевидно, что один гуморальный иммунитет не в состоянии справиться с вирусом. Важным для обеспечения защиты от вируса является участие в этом процессе клеточного иммунитета. Киллерные Т-лимфоциты (элементы клеточного иммунитета) способны узнавать, связывать и уничтожать клетки, содержащие антигены ВИЧ. Это позволяет устранять из организма инфицированные клетки. Индуцировать такой ответ является крайне желательным в случае вакцины против ВИЧ.
Хотя эффективная вакцина от ВИЧ-инфекции до сих пор не создана, работа в этом направлении интенсивно продолжается во многих странах мира. Основные надежды сейчас возлагают на так называемые ДНК-вакцины. Дело в том, что для выработки в организме-хозяине иммунного ответа против вирусной инфекции не нужен целый вирус. Достаточно наличия лишь белка (или белков), которые расположены на его поверхности. Это и обеспечивают ДНК-вакцины. Они обычно представляют собой фрагмент ДНК, содержащий определенный ген, на котором в организме происходит синтез необходимого белка-антигена. Таким образом, вводится не белок-антиген, а продуцирующая его машина — ДНК. Конечный же результат тот же: появление в организме белка приводит к образованию белков-антител, направленных на его уничтожение. Это направление сейчас называют «генетической иммунизацией», с ним связывают революционные изменения в вакцинации ближайшего будущего.
Для переноса ДНК в клетки с целью вакцинации против вирусов и бактерий нужны соответствующие переносчики, иначе ничего не получается. В качестве таких переносчиков (из называют векторами) часто используется… опять же вирусы и бактерии. Апробировано уже более 20 различных ДНК- и РНК-содержащих вирусов, а также бактерий, в которые встраивают гены других опасных вирусов, а потом переносят в организм человека. Для этой цели наиболее часто используются вирус, который называется вирусом осповакцины, особенно значительно ослабленный его вариант Анкара, а также вирусы fowlpox и canarypox, которые обладают способностью инфицировать клетки человека, но вот размножаться там они не могут. Попав в клетку, такой необычный вирус (его называют рекомбинантным) сам по себе ничего плохого в клетке не делает, но обеспечивает работу того другого вирусного гена, который он в себе несет. Организм в ответ на новый вирусный белок продуцирует соответствующие антитела. В результате создается защита против опасного вируса, которого никогда до того в организме не было, но ген которого присутствовал в безопасном вирусе-векторе.
Существует еще один вариант ДНК-вакцинации, который состоит в том, что небольшое число ДНК, кодирующей вирусные белки, без всякого вектора помещается на крошечные металлические частички-носители, которые выстреливаются «генетической пушкой», пробивающей кожу. Какое-то количество таких частиц при этом попадает в специальные дендритные клетки, расположенные под кожей. В них происходит синтез чужеродного вирусного белка, что в конечном итоге приводит к появлению иммунной реакции организма на инфекционный агент.
Особенность «генетической иммунизации» заключается в том, что, используя в качестве действующего агента ДНК, можно легко регулировать уровень антигена, продолжительность и силу его действия. При обычной вакцинации антиген вводится в организм сразу в большой дозе и существует относительно недолго. В случае ДНК-вакцинации небольшие количества антигена синтезируются в организме внутриклеточно на протяжении длительного времени. Использование ДНК-вакцин может снять некоторые потенциальные недостатки старого поколения вакцин, изготовленных на основе живого ослабленного вируса. К таким недостаткам относится возможность патогенной инфекции и наличие побочных эффектов, связанных с хронической иммуностимуляцией.
Принцип ДНК-вакцинации был использован недавно при разработке вакцины «AIDSVAX» американской компанией VaxGen. Все продукты «AIDSVAX» были созданы на основе одного из уже упоминавшихся белков ВИЧ — gp120. Вспомним, что вирус использует этот белок в сочетании с другим белком — gp41 — для вторжения в клетку. Одна из возможностей перекрыть вирусу путь в клетку — это выработка антител к одному из этих белков (или к двум сразу). Вакцина «AIDSVAX» стала первым препаратом, прошедшим все стадии клинических испытаний в 2002 г. В компании очень надеялись, что им удастся доказать способность вакцины предотвратить заражение двумя штаммами вируса, особенно распространенными на Западе. Однако, как показали испытания, чуда не произошло — в целом вакцина оказалась практически неэффективной.
Неудача заставляет исследователей искать другие пути создания вакцины. Был использован еще один вариант защитного ответа иммунной системы на вторжение вируса — клеточный иммунный ответ, т. е. наработка большого количества иммунных клеток, которые способны уничтожать клетки, зараженные ВИЧ. На этой основе создан вакцинный препарат ALVAC. Такие вакцины сейчас проходят широкие испытания, однако и в этом случае результаты пока малообнадеживающие.
Еще один вид вакцин разработан совместно университетами Найроби и Оксфорда в партнерстве с организацией, называемой «International Aids Vaccine Initiative» (IAVI). Эта вакцина содержит ДНК ВИЧ субтипа А. Второй проект IAVI по разработке вакцины проходит в партнерстве с небольшой американской компанией «AlphaVax» из Северной Каролины и Университетом Кейптауна (ЮАР) и направлен на разработку вакцины против ВИЧ субтипа C. Испытания обеих вакцин (по сути дела ДНК-вакцин) также уже начались. Третья ветвь разработок IAVI будет использовать новые достижения Балтиморского института вирусологии в разработке вакцины от ВИЧ, которую можно будет употреблять как аэрозоль, распыляемую через рот или нос. Это может быть сделано путем помещения вакцины внутрь безопасных штаммов бактерии сальмонеллы, которые в состоянии выживать при заглатывании. Есть надежда, что иммунный ответ, который произойдет в ротовой полости или в носу, даст толчок иммунному ответу в уретре и влагалище, что предотвратит половой путь передачи ВИЧ.
Определенные надежды сейчас связывают с так называемыми суперантителами. Такие особые антитела обладают способностью проникать во все клетки, однако накапливаются только там, где обнаруживаются целевые вирусы. Ключом для проникновения суперантител сквозь клеточную мембрану служит специальный короткий белковый фрагмент, искусственно присоединенный к антителу, — мембранный транслокатор.
Недавно американские исследователи неожиданно установили, что прививка от оспы значительно увеличивает устойчивость к ВИЧ-инфекции. B лабораторных условиях инфицировали клетки крови людей, привитых и не привитых от оспы. B результате экспериментов было выявлено, что вирус ВИЧ в четыре раза менее опасен для клеток тех людей, которые ранее подвергались противооспенной вакцинации. По мнению исследователей, повышенная устойчивость после вакцинации обусловлена тем, что ВИЧ и вирус оспы используют похожие молекулярные механизмы для проникновения в клетки. В частности, для обоих вирусов на поверхности клеток необходимо наличие уже упоминавшегося рецептора CCR5.
В России разработка вакцины против ВИЧ ведется в нескольких лабораториях начиная еще с середины 90-х гг. прошлого века. Первая вакцина, полученная под руководством академика Р. В. Петрова, прошла доклинические испытания на животных, и в 2004 г. была передана дли клинического испытания на людях, которое они будут проходить в течение следующих двух лет. В качестве испытуемых планируется использовать несколько тысяч работниц секс-бизнеса, наркозависимых и гомосексуалов, еще не успевших заразиться ВИЧ. По имеющимся данным, на разработку вакцины российский бюджет тратит от 3 до 6 млн. долларов в год.
Продолжаются интенсивные работы и в Европе. На период 2003–2006 гг. Еврокомиссия выделила 400 млн. евро на поддержку исследовательских работ по разработке вакцины против этого смертельного заболевания.
Существует большая проблема не только с созданием вакцины, но и с проведением ее испытаний. На доклинической стадии вакцина обычно испытывается на экспериментальных животных. Неплохой моделью для разработки вакцины против вируса являются низшие приматы. Их использование уже дало важные данные в отношении патогенеза ВИЧ. Однако, несмотря на значительное сходство в симптоматике и патологии, у этих приматов и человека имеются определенные различия, которые могут повлиять на эффективность вакцины. Использование же в экспериментах высших приматов, таких как шимпанзе, практически невозможно в связи с их малочисленностью и существующими официальными ограничениями.
Таким образом, начиная с первой фазы клинических испытаний нельзя обойтись без человека. Но здесь существует непростая этическая проблема. Главный принцип — участие человека в клинических испытания должно быть только добровольным. Согласно международным нормам, прежде чем испытуемый примет участие в эксперименте, ему/ей необходимо объяснить все его плюсы и минусы (кроме тех случаев, когда эксперимент направлен на изобретение вакцины для детей — в этом случае требуется обязательно согласие их родителей). Для максимального снижения риска заражения испытуемого применяются специальные меры безопасности. С этой целью в период, пока действие вакцины от ВИЧ еще недостаточно изучено, вакцинация проводится совместно с другими мерами профилактики. B случае риска передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку эксперимент должен сопровождаться приемом специальной антиретровирусной терапии.
Вакцины против ВИЧ еще нет, а многих уже тревожит вопрос, как обеспечить вакциной, если она реально появится, всех, кто в ней нуждается. IAVI утверждает, что все фармацевтические компании, с которыми она сотрудничает, готовы снабжать страны третьего мира вакциной по разумной цене, в случае если будет разработан удачный вариант. Остальные компании пока молчат о том, как обеспечить наиболее бедные слои населения вакциной.
На фоне явных неудач с созданием вакцины против ВИЧ можно услышать слова оппонентов: «ВИЧ-вакцина — это не только миф, но и бездонная кормушка для бессовестных ученых». И в оправдание своих слов они приводят некоторые довольно веские аргументы. Но, несмотря на множество нерешенных вопросов, способных порой привести в полное уныние, исследователи не теряют оптимизма и продолжают утверждать, что безопасные и эффективные вакцины против ВИЧ-инфекции все же будут разработаны. Осуществляется интенсивный поиск способов дать сигнал иммунной системе организма о появлении белков вируса; идет работа над созданием новых вакцин, содержащих суперантигены и иммуностимуляторы. Уже проходят клинические испытания на приматах и людях новые экспериментальные вакцины, количество которых все время растет. Научное сообщество постепенно приближается к созданию такой вакцины, которая будет пригодна для решающих крупномасштабных испытаний. Скорее всего, существующие трудности будут преодолены с помощью принципиально новых вакцинных технологий. Для решения этой проблемы в 2004 г. лидеры стран «большой восьмерки» поддержали проект международной программы по разработке вакцины против ВИЧ. Предполагается, что программа в самое ближайшее время вступит в действие. Международная программа по разработке вакцины против ВИЧ («Global HIV Vaccine Enterprise») предусматривает создание международной сети научно-исследовательских институтов и лабораторий, работающих по единой схеме и постоянно обменивающихся между собой получаемыми данными. Надо помнить, что in magnis et voluisse sat est (в великих делах само желание уже достаточная заслуга).
Но пока это только планы, желания и надежды, а эффективной вакцины против ВИЧ нет. Как же в этой ситуации врачи борются с инфекцией, чем они реально располагают в настоящий момент? Об этом и поговорим далее.
Имеются ли реальные средства против СПИДа?
Мудрец будет скорее избегать болезней, чем выбирать средства против них.
Если против какой-нибудь болезни предлагается очень много средств, то значит, болезнь неизлечима.
Вскоре после появления СПИДа врачи осознали, что в отсутствие интенсивного лечения исход этого инфекционного заболевания всегда летален. В создавшейся критической ситуации надо было что-то срочно делать. Но что? Начался крупномасштабный поиск эффективных средств против ВИЧ, который продолжается уже более 20 лет. Им и сегодня занимаются многие ведущие лаборатории мира. При этом используется как рутинный подход, когда проверяется любое новое соединение, которое попадает в поле зрения ученых, так и направленный поиск, основанный на знании кругооборота вируса в клетках и организме в целом. За прошедшие годы исследованы десятки тысяч соединений различной природы, в ряде случаев проявляющих выраженную анти-ВИЧ активность in vitro, которая, однако, не всегда подтверждается в условиях целого организма. В конечном итоге были получены препараты, которые целенаправлено действуют на ВИЧ, подавляя его размножение в организме инфицированных людей. Сегодня такие лекарственные средства составляют основную ударную силу в борьбе со СПИДом. Их называют антиретровирусными препаратами, поскольку ВИЧ — это ретровирус.
Существенный прорыв в лечении ВИЧ-инфекции произошел во второй половине 80-х гг. прошлого века. Тогда был создан первый эффективный антиретровирусный препарат зидовудина (этот препарат известен также под именами тимозид, ретровир, азидотимидин, AZT). Клинические испытания зидовудина начались уже в 1986 г., т. е. через три года после обнаружения ВИЧ. В 1987 г. он стал первым официально одобренным лекарством для лечения СПИДа. Но с ним оказалось не все так просто. После начальной эйфории многие больные СПИДом вскоре стали отказываться от этого лекарства. Некоторые посчитали продвижение этого препарата как враждебную акцию со стороны врачей и производителей. Посыпались обвинения в том, что дешевым и простым лекарствам не дают ходу и открывают дорогу не очень эффективному и токсичному, но дорогому препарату. Пациенты вскоре стали утверждать, что все их знакомые, принимавшие зидовудин, уже мертвы. То было время наибольшей напряженности между сообществом больных и медицинскими кругами. Но постепенно ситуация разрядилась, хотя отдельные рецедивы вспыхивают до сих пор. Постепенно стали появляюся иные лекарства, спектр которых постоянно расширялся. К настоящему времени зарегистрировано около двух десятков медицинских препаратов, направленных на борьбу со СПИДом. Поговорим теперь о некоторых из них поподробнее.
Антиретровирусные препараты
Nunquam periculum sine periculo vincemus
Как ни странно, но именно простота устройства вируса сильно затрудняет борьбу с ним. Такие средства, как кипячение или обработка крепкой кислотой, которые легко убивают вирус, не подходят для лечения людей. Более безопасные средства, например антибиотики, которые хорошо справляются с бактериями, не могут помочь в случае с вирусом, так как не действуют на него. Хотя за поиск лекарств взялись сразу же после обнаружения ВИЧ и определенные успехи, безусловно, были достигнуты, терапия ВИЧ-инфекции остается пока еще очень сложной и лишь частично решенной проблемой.
Лекарства, действующие на ВИЧ (подавляющие его размножение), называют антиретровирусными препаратами. Можно привести некоторые данные, свидетельствующие о том, что уже на первых этапах использование ВИЧ-терапии дало определенный результат: в 1986 г. свыше 70 % инфицированных вирусом в предшествующие два года заболели СПИДом или умерли. Среди инфицированных в 1989 г. — таких было всего лишь 20 %, так как в практику лечения больных был внедрен первый антирет-ровирусный препарат — азидотимидин, ставший базисным для всех последующих схем комбинированной терапии.
Сегодня для лечения СПИДа применяется множество антиретровирусных препаратов, действие которых направлено на ВИЧ. Лечение этими препаратами получило название «противоретровирусная терапия» (сокращенно ПРBT) или «антиретровирусная терапия» (АРВТ). Имеющийся на сегодняшний день арсенал лекарственных средств позволяет подавить вирусную репликацию у значительной части больных на определенный, иногда довольно длительный срок, перевести заболевание в хроническое течение. АРВТ довольно часто позволяет подавить вирус настолько, что даже очень чувствительные тесты порой не позволяют обнаружить его присутствие в крови (хотя он там и остается!). Однако она не дает полного излечения от ВИЧ-инфекции. Этой терапией удается лишь продлить жизнь больного, но нет возможности полностью остановить инфекционный процесс. Кроме того, антиретровирусные препараты действуют не только на вирус, но и на саму клетку. К сожалению, практически все современные антивирусные лекарства сильно токсичны, причем гораздо больше, чем антибиотики. По мнению Люка Монтанье (1999), мы научились лечить лишь суперинфекции ВИЧ/СПИД, но не сам СПИД.
Тем не менее развитие медицинской науки в области лечения ВИЧ-инфекции происходит очень бурно. Чуть ли ни каждый год, а порой и месяц появляются сообщения об открытии новых средств. B большинстве случаев авторы выдают желаемое за действительное, и на это «покупаются» журналисты, которые разносят «сенсацию» по миру. Но имеются и серьезные разработки, которые создаются в разных лабораториях мира и тщательно проверяются как в экспериментах на животных, так и при клинических испытаниях на людях. Таким образом, не исключено, что представленная здесь информация уже к моменту выхода нашей книги в свет может быть существенно дополнена.
Итак, антиретровирусные препараты воздействуют конкретно на вирус, блокируя действие тех или других его ферментов и тем самым не давая вирусу размножаться в лимфоцитах. На конец 2003 г. к применению в медицинской практике было допущено около двух десятков лекарств. B зависимости от принципа действия и мишени все современные антиретровирусные препараты делятся на несколько классов: ингибиторы обратной транскриптазы (нуклеозидные — НИОТ, ненуклеозидные — ННИОТ, нуклеотидные), ингибиторы протеазы (ИП), ингибиторы интегразы (ИИ) и ингибиторы слияния. Слово «ингибитор» значит «задерживающий, останавливающий». Различные препараты подавляют вирус на разных стадиях его жизненного цикла (рис. 29). Как уже говорилось выше, обратная транскриптаза и протеаза — это ферменты, без которых ВИЧ неспособен размножаться в человеческом организме. Ингибиторы обратной транскриптазы не позволяют ферменту синтезировать на вирусной РНК ее ДНК-копию, а ингибиторы протеазы не дают формироваться новым вирусным частицам, поскольку из большого белка-предшественника не образуются белки нужного размера с определенными функциями. Существуют также препараты, препятствующие проникновению вируса в клетки. На рис. 29 изображены те звенья жизненного цикла вируса, на которые действуют многочисленные современные лекарственные средства. B результате ингибирования тех или других звеньев размножение вируса должно прекратиться или по крайней мере сильно замедлиться. Как говорили в древности, cessante causa, cessat effectus — c прекращением причины прекращается действие.
Рис. 29. В прямоугольниках на рисунке представлены существующие на сегодняшний день антиретровирусные препараты. Жирными стрелками указаны процессы жизненого цикла ВИЧ, на которые они направлены. ННИОТ — ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, НИОТ — нуклеозидные ингибитора обратной транскриптазы, ИИ — ингибиторы интегразы, ИП — ингибиторы протеазы. Другие пояснение даны в тексте
АРВТ применяется только по назначению и под наблюдением врача в строгом соответствии с инструкциями. При приеме антиретровирусных препаратов могут наблюдаться вредные и неприятные побочные эффекты. Правильную комбинацию может подобрать только специалист. При использовании ВИЧ-ингибиторов существует и другая проблема. Механизмы взаимодействия человеческого организма, вируса и лекарственных средств очень сложны и до конца пока еще не изучены. Как правило, на первых порах ингибиторы ВИЧ существенно влияют на него, но при длительном приеме антиретровирусных препаратов они перестают оказывать свое положительное действие. Вирусы, циркулирующие в организме пациента после АРВТ, часто становится нечувствительным к лекарствам и эффективность лечения резко снижается. Это состояние называют устойчивостью, или резистентностью, ВИЧ.
Проблема резистентности микроорганизмов к лекарственным препаратам возникла уже давно. Впервые с этим врачи столкнулись, когда для борьбы с возбудителями инфекций бактериальной природы стали использовать антибиотики, в частности пенициллин. На первых порах эффект был впечатляющий. Однако он не оказался долгим: многие микробы научились производить специальный фермент бета-лактамазу, которая легко разлагает пенициллин и подобные ему препараты. С тех пор началась своеобразная гонка вооружений, в рамках которой медики разрабатывают новые антибиотики, а бактерии — средства защиты от них. Примерно таким же образом изменяются и вирусы — благодаря мутациям у них возникают механизмы защиты от существующих медицинских препаратов, направленных против них. Проще говоря, развитие микроорганизмов происходит по дарвиновским законам: когда человек создает микробам неблагоприятные условия, выживают наиболее приспособленные.
Сходная ситуация возникла и после введения в практику антиретровирусных препаратов. Резистентность ВИЧ к медицинским препаратам обычно связана с тем, что вирус в процессе размножения очень быстро изменяет свою генетическую структуру (мутирует). Некоторые из «мутантов» становится нечувствительными к препарату, лекарство больше не препятствует размножению вируса, а это влечет за собой прогрессирование болезни. В результате этого отбираются даже такие формы, которые могут нормально размножаться… только в присутствии данного лекарства. То есть они обладают зависимостью, которую иногда называют «вирусной токсикоманией».
Следует также иметь в виду, что при развитии резистентности к одному типу ВИЧ-ингибиторов одновременно может сформироваться резистентность и к другому типу антиретровирусных препаратов, даже если эти средства еще не применялись. Это явление называется перекрестной резистентностью, и она, к сожалению, встречается довольно часто. А новую комбинацию препаратов, к которой вирус еще сохранил чувствительность, отыскать отнюдь не легко, несмотря на то что в настоящий момент существует довольно большое число таких комбинаций ВИЧ-ингибиторов. Тем не менее комбинированная терапия оставляет вирусу меньше шансов выработать устойчивость к препаратам.
Сейчас уже установлено, что нередко ВИЧ становится устойчивым к лекарствам по вине самого больного. Здесь главная причина — неправильный прием лекарств. Если предписанный врачом медицинский препарат принимать нерегулярно, с перерывами, то вирус это использует и приобретает сопротивляемость к нему. Дальнейшее лечение этим препаратом становится бесполезным. Нечто аналогичное случается с теми, кто нерегулярно принимает антибиотики. Бактерии в этом случае становятся нечувствительными к лечению, а для излечения нужны теперь более сильные антибактериальные средства, назначаемые на более длительный срок. Сообщалось, что в США уже примерно у 30 % ВИЧ-инфицированных, к которым применялась АРВТ, вирус является резистентным к лечению.
Чтобы избежать подобного, врачи рекомендуют строго соблюдать все их предписания. Если вам назначено принимать лекарство два раза в день, то в течение недели вы обязаны принять 14 доз и не меньше, иначе лечение не будет иметь никакого смысла. Также очень важно принимать лекарство в определенное время, чтобы его концентрация в крови держалась на определенном уровне. Иными словами, если делаешь, то делай хорошо!
Установлено, что пациенты, получавшие информацию о лечении ВИЧ-инфекции, легче соблюдают режим приема антиретровирусных препаратов. Такие люди с доступом к понятной информации о ВИЧ легче находят общий язык со своими врачами, они лучше понимают свое состояние, легче переносят лечение и успешнее используют его во благо своего здоровья. Исследования показывают, что пациенты, больше знающие о своем заболевании, живут дольше и дольше остаются здоровыми.
Ингибиторы обратной транскриптазы
Для того чтобы выжить и размножиться, вирусу необходимо вписать свою генетическую информацию в геном человеческой клетки. Только тогда она заработает. Как уже говорилось, генетическая информация у ВИЧ и у человека записана на разных носителях: у ВИЧ на РНК, у человека — на ДНК. Вирус умеет переписывать свою генетическую программу на понятный для человеческого организма язык — из РНК в ДНК — благодаря уже упоминавшемуся ферменту обратной транскриптазы, т. е. «того, что переписывает». Этому процессу можно помешать с помощью лекарств-ингибиторов («тормозов»), специфически направленных на обратную транскриптазу.
Рис. 30. Когда обратная траскриптаза синтезирует ДНК на вирусной РНК ей необходимо иметь в качестве строительного материала все четыре типа кирпичиков-нуклеотидов, из которых построена ДНК. Если встречается «кирпич», сильно отличающийся по своей форме, это останавливает всю дальнейшую работу. В качестве такого «кирпича» выступают специальные нуклеозидные ингибиторы (А). Ненуклеозидные ингибиторы действуют по другому принципу (Б). Они специфически связываются с обратной транскриптазой и денатурируют ее. В результате фермент перестает работать и синтез ДНК-копии вирусной РНК прекращается.
Действие таких лекарств основано на различных принципах. Ингибиторы обратной транскриптазы делятся на нуклеозидные (НИОХ), нуклеотидные (НтИОХ) и ненуклеозидные (ННИОТ). НИОТ мешают вирусу тем, что поставляют негодный строительный материал для создания вирусной ДНК — неправильные нуклеозиды (рис. 30А). Основная стратегия здесь заключается в том, что происходит как бы «обман» вирусного фермента. B результате процесса обратной транскрипции при наличии аномального строительного материала образуется испорченный недоброкачественный продукт. На сходном принципе основано действие нуклеотидного ингибитора обратной транскриптазы, только он поставляет «бракованные» нуклеотиды, а не нуклеозиды. Так как ферменты клетки для синтеза своей ДНК используют те же стройматериалы, что и вирусная обратная транскриптаза, то главная задача при подборе и синтезе аналогов нуклеозидов и нуклеотидов с антиретровирус-ной активностью — максимальное их сродство с вирусной обратной транскриптазой и минимальное — с клеточными ДНК-полимеразами. Принцип действия ННИОТ другой (рис. 30Б). Такие ингибиторы связываются непосредственно с самой обратной транскриптазой и денатурируют ее, т. е. изменяют нормальную структуру белка-фермента. Конечный результат тот же: фермент перестает работать, и синтез ДНК на вирусной РНК прерывается. Новые вирусные частицы не возникают в организме.
Как уже говорилось, первым антиворетровирусным препаратом, который стал с успехом применяться для ВИЧ-терапии, был знаменитый теперь азидотимидин (АЗТ) — модифицированный нуклеозид тимидин, ингибитор обратной транскриптазы. У него позднее появилось несколько фирменных названий — ретровир, зидовудин. Вообще-то этот препарат был создан еще в 1964 г., но тогда он предназначался для лечения онкологических больных. С 1987 г. он стал применяться при лечении ВИЧ-инфекции. АЗТ и другие препараты такого же типа (они названы нуклеозидными ингибиторами) подавляют нормальное функционирование вирусного фермента обратной транскриптазы, что приводит к подавлению репликации ВИЧ. Дело в том, что нуклеозидные ингибиторы прочнее связываются с обратной транскриптазой, чем с обычными ДНК-полимеразами клетки. Это и обеспечивает их относительно избирательный эффект на вирус, а не на клетку.
Некоторое время АЗТ находился на рынке вне конкуренции. Но в 1991 г. фирмы «Roche» и «Bristol-Myers Squibb» стали производить конкурентные нуклеозидные ингибиторы: зальцитабин (ddC), диданозин (ddl), ставудин (d4T) и ламивудин (3TC). Немного позднее в России появился препарат «Фосфазид», синтезированный академиком А. А. Краевским с сотрудниками. Выступая на пресс-конференции летом 1999 г., А. Краевский говорил, что «этот препарат полностью российский и не имеет иностранных аналогов. Он не открывает новой эры в лечении СПИДа, но для России будет незаменим, поскольку он более дешевый и позволит охватить большой контингент ВИЧ-инфицированынх. И этот препарат займет достойное место в тройке или четверке „скаковых лошадей“, которые могут обогнать СПИД».
В настоящее время кроме АЗТ для подавления ВИЧ-инфекции уже используют целый ряд испорченных нуклеозидов — ингибиторов обратной транскриптазы на основе всех четырех природных нуклеозидов. Их перечень содержится в Приложении 3.
Первые ненуклеозидные ингибиторы ревертазы (ННИОТ) были созданы в 1990 г. К этому классу препаратов на сегодняшний день относятся невирапин (Вирамун), делавирдин (Рескриптор) и ифавиренц (Сустива).
Ингибиторы протеазы
Зараженная ВИЧ клетка содержит в своем геноме провирус, который способен производить материал для новых вирусов. Первоначально на вирусной РНК синтезируется длинная белковая цепочка. Чтобы получились новые полноценные вирусы, эта цепочка должна разделиться на части — будущие отдельные элементы структуры новых вирусов — с помощью особого фермента, кодируемого вирусным геномом, который называется «протеаза». Без этого фермента вирус не способен резать длинную белковую молекулу-предшественник и образовывать полноценные вирусные белки. Естественно, ученые обратили на это внимание и стали искать химические соединения, препятствующие работе протеазы. Появившиеся на этой основе лекарства были отнесены к классу ингибиторов протеазы (ИП). ИП специфически связываются с участком фермента протеазы, который осуществляет в инфицированной клетке «разрезание» вирусного белка-предшественника. B результате этого фермент перестает работать, и строительство новых вирусных частиц становится невозможным.
Данный класс препаратов впервые появился в середине 90-х гг. и перевернул предствление о лечении ВИЧ-инфекции. B отличие от ингибиторов обратной транскриптазы ингибиторы протеазы намного более специфичны в своем действии и, главное, практически не влияют на работу собственной ферментной системы клетки. Кроме того, поскольку ингибиторы протеазы действуют на вирус в очень небольших количествах, то их побочный эффект на организм минимален. Первый препарат из группы ингибиторов протеазы ВИЧ получил лекарственное название «саквинавир», а торговое «Инвираза». Вслед за ним появилась целая серия таких лекарств: ритона-вир (Норвир), индинавир (Криксиван), нелфинавир ира-септ), ампренавир (Агенераза), лопинавир (Калетра — в сочетании с ритонавиром), атазанавир (Рейатаз). Легко заметить, что названия всех этих веществ заканчиваются на «навир» (см. Приложение 3).
Несмотря на то что в настоящий момент производится множество препаратов, основанных на ингибиторах протеазы и направленных на лечение заболевания, практически все они имеют и свои недостатки. Режимы терапии часто предполагает употребление большого количества таблеток и четкие предписания по их применению. Ингибиторы протеазы не лишены и побочных эффектов, в частности, вызываемые ими изменения в процессе обмена веществ иногда приводят к болезням сердца.
Один из последних по времени создания препарат — атазанавир (Рейатаз) — стал первым ингибитором протеазы, который нужно принимать только один раз в день. Все предыдущие ингибиторы протеазы необходимо принимать по нескольку таблеток до нескольких раз в день. Рейатаз рекомендуется принимать по две таблетки один раз в день вместе с другими противовирусными препаратоми.
В Приложении 3 читатель может ознакомиться с краткими сведениями о разнообразных медицинских препаратах, используемых в настоящее время в практике для ВИЧ-терапии. Однако, как показала практика, ни один их этих препаратов в одиночку, т. е. при монотерапии, не дает выраженного и стойкого эффекта.
Битерапия
По мере накопления опыта лечения больных СПИДом становилось ясным, что имеющихся средств явно недостаточно и требуются какие-то более эффективные подходы. В данном случае известный принцип «один в поле не воин» полностью оправдался. Один, даже очень на первый взгляд мощный лекарственный препарат, не мог обеспечить длительное эффективное воздействие на вирус. В частности, как уже говорилось, у пацинтов, которых лечили азидотимидином, происходила постепенная адаптация, «привыкание» вируса к этому лекарству, и оно становилось со временем малоэффективным. В процессе лечения вирус изменялся, и в конечном итоге накапливались его варианты-«мутанты», которые были устойчивыми к препарату, или, как говорят медики, резистентными к нему. Иногда те варианты вируса, которые приобретают резистентность к препарату, который использовался для лечения, становятся устойчивыми даже к некоторым другим препаратам, которые больному не давали. По этой причине постепенно предпочтение стали отдавать комбинированной терапии, в частности одновременному использованию двух препаратов, иногда действующих на разные «мишени». Приобрел популярность тезис «вместе мы сильнее». Так появился даже комбинированный препарат — Комбивир, который состоит из двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Но и этого оказалось недостаточно.
Три и более(высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ))
B настоящее время при лечении ВИЧ-инфекции рекомендуется использовать более сложные комбинации ВИЧ-ингибито-ров. Из многочисленных широкомасштабных исследований выяснилось, что не отдельные препараты и даже не два разных препарата, а только три и более комбинации могут дать ощутимый положительный эффект. Такой подход получил название комбинированной терапии, или высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ по-английски HAART). ВААРТ на сегодняшний день считается наиболее эффективным способом торможения развития ВИЧ и сокращения количества вирусов до уровня, при котором они становятся неразличимыми в крови пациента с помощью современных методов диагностики. Иммунная система восстанавливает свой потенциал. Это и понятно: cessante causa, cessat effectus (с прекращением причины прекращается действие).
Тройные комбинации антиретровирусных препаратов стали всемирно признанным стандартом лечения. При тритерапии часто назначают два НИОТ в сочетании либо с каким-нибудь ингибитором протеазы (например, Саквинавир или Нелфинавир), либо с ННИОТ (препараты Невирапин или Ифавиренц). Столь активное медикаментозное воздействие, оказывающее единовременно эффекты на разные участки жизненного цикла вируса, в значительной степени снижает его жизнеспособность. При таком подходе поражаются сразу две «мишени», и тут уже вирусам приходится очень трудно, они практически прекращают размножаться. Если не полностью сработает один из препаратов, на следующем этапе развития вируса его «подстрахует» другой. На фоне приема таких «коктейлей» резко снижаются показатели вирусной нагрузки и повышается число CD4-лимфоцитов в крови.
Использование коктейлей лекарственных препаратов позволило значительно продлить жизнь человеку с ВИЧ-инфекцией и предупредить развитие заболевания. Зачастую такой подход приводит к восстановлению трудоспособности у больных, уже имевших все признаки СПИДа. B Западной Европе и Северной Америке трехкомпонентную антиретровирусную терапию начали еще в середине 90-х гг. прошлого века, и к 1999 г. ее получало около 85 % больных СПИДом. B результате этого с 1995 г. смертность от ВИЧ-инфекции в странах этих регионов уменьшилась приблизительно в 7–8 раз. Если из каждых ста больных СПИДом в год умирало 33–34 человека, то сейчас умирает 3–5. Сегодня большинство пациентов, принимающих препараты, имеют высокий шанс прожить 10 лет, а возможно, еще дольше. Благодаря ВААРТ значительно снизилась заболеваемость саркомой Капоши у больных с ВИЧ.
Все это доказало высокую эффективность тритерапии. Она не только значительно продлила жизнь пациентов, но и сохранила приемлемое ее качество за счет поддержания иммунной системы на уровне, препятствующем возникновению инфекций, онкологических заболеваний, которые, как правило, становятся непосредственной причиной смерти. В результате использования тритерапии больные с признаками СПИДа вновь обретали нормальное самочувствие и даже становились трудоспособными. На первых порах об успехах тритерапии говорили как о «свете в конце туннеля, знаменующем переход от паники к надежде».
Однако и ВААРТ пока не стала панацеей от СПИДа. К сожалению, терапия, применяемая сегодня, лишь частично решает проблему. Это обусловлено рядом причин.
Во-первых, около 20 % ВИЧ-инфицированных не могут переносить некоторые компоненты, входящие в используемые лекарства.
Во-вторых, большинство из лекарственных препаратов токсичны для организма и точат его изнутри. Так, практически все ВИЧ-ингибиторы вызывают побочные эффекты. Наиболее частые из них — тошнота, рвота, диарея (понос), бессонница. Другие побочные симптомы носят более специфический характер. Два побочных эффекта свойственны ингибиторам обратной транскриптазы ВИЧ. Это нейропатия — поражение нервных окончаний, проявляющееся в виде онемения в конечностях, повышения или снижения кожной чувствительности, спазма мышц, болей, и панкреатит — воспаление поджелудочной железы. Употребление некоторых препаратов приводит к нарушениям распределения жировой ткани на теле. Это не грозит жизни, но сильно портит внешний вид: на груди, животе и шее появляются избыточные жировые отложения, а лицо, руки и ноги неестественно худеют. Некоторые пациенты не могут с этим смириться.
В-третьих, ВИЧ способен приспосабливаться к лекарствам, и они становятся неспособными предотвратить его размножение. Медики озабочены возрастающей усточивостью ВИЧ по отношению к существующим противовирусным препаратам. Согласно последним данным, такая устойчивость (резистентность) встречается по крайней мере у 10 % выявляемых ВИЧ-инфицированных.
В-четвертых, ВААРТ очень дорога (от 6 до 20 тыс. долларов США в год). Далеко не каждый даже в США имеет такие деньги. Это делает ВААРТ малодоступной для многих людей.
Наконец, в-пятых, режим приема лекарств очень жесткий, и не все пациенты способны или готовы его выполнять. Проходящий комплексную анти-ВИЧ-терапию человек должен принимать порой от 5 до 20 различных таблеток строго через каждые 8—12 часов. И так постоянно, в течение многих месяцев и лет. Кроме того, прием определенных препаратов требует соблюдения строгой диеты и питания по часам. Даже самые пунктуальные пациенты не в состоянии выполнять столь жесткие рекомендации подобно машинам. Errare humanuni est (людям свойственно ошибаться). Жесткий прием препаратов может стать причиной психологической усталости пациента.
Известно также, что два и более лекарственных препарата при совместном применении иногда могут оказывать друг на друга перекрестное влияние. Один лекарственный препарат может ослабить или даже нейтрализовать фармакологическое действие другого. Взаимовлияние одновременно применяемых двух медикаментов может усилить и побочные эффекты каждого из них. И все же, несмотря на то что известен перекрестный эффект лекарств, их комбинации назначают больным по жизненным показаниям. В таких случаях для предотвращения побочных эффектов обычно осуществляется дополнительный контроль за жизненно важными функциями организма.
Да и эффективность правильно используемой сегодня ВААРТ пока еще не во всех случаях высока. По опубликованным наблюдениям швейцарских ученых, обследовавшим большую группу ВИЧ-инфицированных, после четырех лет лечения с помощью ВААРТ только у 39 % пациентов иммунный статус (количество клеток, несущих CD4) был выше 500 клеток/мл.
Определенные надежды сейчас возлагают на курс лечения по принципу «7–7». Он начинается с 7 дней без антиретровирусной терапии, после чего ВИЧ-положительные раз в день в течение 7 дней принимают диданозин (ddl), ламивудин (3TC) и эфавиренц, а затем вновь «отдыхают». Этот цикл повторяется более одного года. Проверка такой схемы на семи добровольцах показала эффективность такого курса лечения. Существенно, что при этом снижаются расходы на лекарства, уменьшается их токсический эффект, а неделя отдыха после недели приема сильно упрощает жизнь ВИЧ-инфицированных.
Если в самом начале эпидемии замедлить течение болезни на стадии СПИДа было практически невозможно, то современные препараты позволяют продлить жизнь ВИЧ-инфицированного, и это продление порой весьма существенное — до 10–15 лет. А возможно, и больше, поскольку сама болезнь появилась сравнительно недавно, и у ученых нет еще более длительных наблюдений. Тем не менее понятно, что, если бы такое лечение могло применяться 10–20 лет назад, сегодня могли бы быть живы и Фредди Меркури, и Рудольф Нуреев, и тысячи других известных и малоизвестных людей, жизни которых уже унесла эпидемия.
Но пока это все же только первые успехи. Даже ВААРТ не перевела СПИД из абсолютно смертельного заболевания в группу болезней, которые для гарантированного существования человека требуют, подобно диабету, лишь постоянного приема определенных лекарств.
Итак, определенный прогресс в лечении ВИЧ-инфекции был достигнут. «Мы в значительной мере можем быть удовлетворены теми лекарствами, которые есть», — сказал академик РАМН Baдим Покровский еще в апреле 2002 г.
Однако закупаемые за рубежом препараты очень дороги, и по этой причине их явно недостаточно. Сейчас в России выпуском препаратов против ВИЧ занимается только одно предприятие — фирма «АЗТ, которая производит Никавир и Тимозид. B скором времени ожидается начало производства Ставудина. Цена этих лекарственных средств в два раза ниже зарубежных. Это немного облегчает ситуацию, но не решает ее полностью. Производство же других лекарств перекрыто лицензиями зарубежных фирм-производителей.