[71]. Метаболизм меняет молекулы сигаретного дыма, позволяя им лучше растворяться в воде. Благодаря этому они выводятся из организма вместе с мочой. Как только они оказываются там, ученые могут их изучить. К несчастью, в сигаретном дыме так много химических веществ, что довольно сложно определить, какие из них поступили в организм из сигарет, а какие – из пищи, напитков, лекарственных препаратов или окружающей среды. Чтобы разгадать эту загадку, были проведены сотни исследований, в которых курильщики сравнивались с некурящими. В итоге сосредоточились на восьми биомаркерах, химически связанных с канцерогенами из сигаретного дыма. Затем в 2009 году группа ученых опубликовала исследование, в котором:
1) Нашли 17 курильщиков;
2) Измерили у них в крови уровень этих восьми химических веществ;
3) Попросили их отказаться от этой привычки;
4) Продолжали измерять уровень этих восьми химических веществ каждые пару недель в течение двух месяцев.
В течение трех дней после отказа от курения пять из восьми показателей снизились на 80 % и более. Уровень еще одного упал приблизительно на 50 %. Седьмому потребовалось около 12 дней, чтобы его содержание уменьшилось на 80 %. Уровень только одного биомаркера не изменился после отказа от сигарет. Это исследование особенно убедительно, поскольку в нем сравнивались не два разных, а один и тот же человек до и после отказа от курения.
Таким образом, ученые однозначно установили, что сигаретный дым содержит канцерогены и что они попадают в организм в результате курения. Кажется, что мы располагаем многими данными, и это действительно так, но их все равно недостаточно, чтобы утверждать, что курение вызывает рак легких. Пока мы доказали лишь то, что из-за этого в тело попадают канцерогены. Что происходит, когда они оказываются внутри?
Сигаретный дым содержит канцерогены, которые попадают в организм в результате курения.
Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо точно выяснить, что происходит с каждым из 70 с лишним вредных веществ, когда они попадают в нас вместе с сигаретным дымом. Нас интересует их «метаболическая судьба». Канцерогены обычно не вызывают рак в их начальной форме, но, проходя через наши метаболические механизмы (в частности, фермент под названием «цитохром Р450»), они за поразительно короткое время преобразуются в активированную форму. Это означает, что их химическая реактивность повышается во много раз. Как правило, они благополучно деактивируются и выводятся из организма с мочой, но иногда «разбуженная» молекула ускользает и образует в клетке химическую связь с чем-то другим, что часто оказывается нашим старым другом – ДНК. Этот путь (канцероген попадает в клетки, активируется цитохромом и связывается с ДНК) изучался в ходе экспериментов над сотнями канцерогенов в течение последних 70 с лишним лет. Ученые тестировали не только опасные вещества из сигаретного дыма, но и многие другие.
Таким образом, мы получаем еще одно звено в цепи: канцерогены в сигаретном дыме связываются с ДНК. Как ни странно, тот факт, что химическое вещество вступает с ней в реакцию, еще не доказывает, что оно вызывает рак. Мы должны выяснить, что происходит с химически измененными макромолекулами, хранящими наследственную информацию.
Когда химические вещества связываются с ней неожиданными для тела способами (как это делают канцерогены из сигаретного дыма), организм поступает с поврежденной ДНК так же, как вы со сломанным компьютером: он пытается ее починить. В лучшем случае клетка успешно восстанавливает ее, и вы продолжаете жить, как будто ничего не произошло. Тем не менее иногда повреждение невозможно устранить или ремонт не удается. В таком случае клетка как бы говорит: «Я СДАЮСЬ», а затем совершает самоубийство[72]. Кажется, что это плохо, но это не худшее, что может произойти. Есть пара гораздо более нежелательных сценариев. Клетка может исправить повреждение, но плохо. Или может не обнаружить повреждения, прежде чем начать копировать свою ДНК, и воспроизвести ее неправильно. В любом случае результатом является мутация.
Вы наверняка слышали об этом. Мутация – это изменение генетического кода, плана, которого придерживается клетка, чтобы жить собственной жизнью. Если наша логическая цепочка верна, мы ожидаем, что у курильщиков мутаций больше, чем у некурящих людей, потому что с их ДНК связывается больше химических веществ. И это так. Было проведено не так много исследований, которые подкрепили бы эту часть логической цепочки, потому что крупномасштабное секвенирование ДНК лишь недавно стало достаточно дешевым, чтобы проводить его регулярно. Однажды хирурги удалили опухоль легкого у 51-летнего мужчины, который выкуривал 25 сигарет в день в течение 15 лет, и обнаружили более 50 тысяч мутаций (в сравнении с геномом некурящих). Другие исследования не показали столь существенных различий, но они все же доказывают, что у курильщиков мутаций значительно больше, чем у некурящих.
И это еще не все. Исследования вполне убедительно демонстрируют, что у курильщиков гораздо больше мутаций в ДНК, но откуда мы знаем, что они вызывают рак?
С 1938 по 2017 год правительство США выделило Национальному институту онкологии почти 130 миллиардов долларов. Сегодня это учреждение тратит приблизительно пять миллиардов долларов в год на исследования рака, что делает это заболевание основным направлением расходуемых средств. Значительная часть этих денег уходит на выяснение причин возникновения злокачественных опухолей, и ученые пришли к единому мнению, что мутации ДНК вызывают или стимулируют развитие множества различных видов онкологических заболеваний[73]. Давайте рассмотрим два доказательства (из многих), которые поддерживают эту идею.
Первое пришло из совершенно другой области. Существует редкая человеческая болезнь, называемая ксеродермой пигментной. Ее название напоминает заклинание Гарри Поттера, но на самом деле это очень тяжелое заболевание. Люди с пигментной ксеродермой чрезвычайно чувствительны к солнцу. Их кожа сильно обгорает всего за несколько минут, пигментные пятна появляются на всех открытых участках тела, а глаза краснеют. У пациентов моложе 20 лет заболеваемость раком кожи на 1 000 000 % выше, чем обычно. Это не опечатка. На миллион процентов выше. В 1968 году ученые обнаружили, что ксеродерма пигментная вызывается наследственными мутациями в нескольких генах, необходимых телу для восстановления ДНК. Это очень хорошо соотносится с теорией о том, что мутации могут вызывать рак: если тело плохо восстанавливает ДНК, повреждения будут гораздо чаще приводить к мутациям. Это объясняет невероятно высокий уровень рака среди людей, страдающих ксеродермой пигментной.
У курильщиков мутаций больше, чем у некурящих людей, потому что с их ДНК связывается больше химических веществ.
Второе доказательство связано с курением. Ученые недавно секвенировали тысячи генов из 188 опухолей легких и обнаружили, что двумя, мутировавшими особенно часто, были KRAS и ТР53. Благодаря 130 миллиардам долларов, потраченных Национальным институтом онкологии на исследования рака, мы знаем, что KRAS стимулирует быстрый рост клеток, а ТР53 не дает им остановиться, если они вдруг вышли из-под контроля. Два этих типа поведения являются классическими для опухолевых клеток. Это отличная подсказка, но, чтобы действительно доказать, что мутации этих генов вызывают рак, нужно вызвать их и посмотреть, что произойдет. Удивительно, но у нас есть технология, позволяющая поместить мутировавшие копии KRAS и ТР53 в человеческие яйцеклетки и определить, разовьется ли у будущего человека рак легких. Такое исследование, однако, было бы самым жестоким из когда-либо проведенных. Вместо этого ученые вызывали мутации этих генов у 56 мышей. У каждой особи развился рак легких. У 19 мышей (34 %) опухоль метастазировала. Для сравнения: только у 5 % мышей, у которых была мутация исключительно в KRAS, метастатический рак развился.
Вы готовы к интересному повороту? Вот дикая, но достоверная статистика: у 10–20 % курильщиков развивается рак легких. На этот показатель можно отреагировать двумя способами: «ЧЕРТ ВОЗЬМИ, У ОДНОГО ИЗ ШЕСТИ КУРИЛЬЩИКОВ РАЗВИВАЕТСЯ РАК ЛЕГКИХ, БОЛЕЗНЬ, КОТОРОЙ У ВАС ПОЧТИ НАВЕРНЯКА НЕ БУДЕТ, ЕСЛИ ВЫ НЕ КУРИТЕ» или «ЧЕРТ ВОЗЬМИ, КАК РЕГУЛЯРНОЕ ВДЫХАНИЕ СЕМИДЕСЯТИ КАНЦЕРОГЕНОВ НЕ ПРИВОДИТ К РАЗВИТИЮ РАКА ЛЕГКИХ У ВСЕХ, КТО ЭТО ДЕЛАЕТ?» Я отношусь ко второму лагерю. Если сигареты так явно связаны с раком легких, удивительно, что им не заболевает каждый курильщик. Какого бы мнения вы ни придерживались, вам может показаться, что эта информация вставляет палки в колеса гипотезы о связи между курением и опухолями легких. Но так ли это? Во-первых, давайте вернемся к последнему звену в цепи: мутации ДНК в определенных генах могут приводить к развитию онкологических заболеваний. Ваш геном состоит из трех миллиардов пар букв, но что кодируют нерасшифрованные участки на самом деле, мы достоверно не знаем. Споры о так называемой «мусорной ДНК», которая не несет никакой информации, в среде ученых продолжаются. Если предположить, что курение вызывает случайные мутации в геноме, вероятность того, что единичный сбой произойдет в связанном с раком гене (например, ТР53 или KRAS) составляет один на миллион (на клетку). Таким образом, вполне возможно, что у курильщика за всю жизнь не произойдет мутаций ни в одной из этих клеток (можно всю жизнь садиться за руль подшофе, но ни разу не попасть в аварию).
Во-вторых, давайте вернемся к предпоследнему звену в цепи: повреждение ДНК, не устраненное должным образом, может привести к мутациям. Что, если у некоторых людей тело лучше справляется с устранением поломок генома, чем у других? Нам известно, что у некоторых людей, которые особенно