Год провёл в Бутырской тюрьме. На допросах подвергался жестоким пыткам и избиениям, в результате которых Королёву сломали челюсти (также получил сотрясение мозга). 21 апреля 1939 г. попал на Колыму, где находился на золотом прииске Мальдяк Западного горнопромышленного управления и был занят на так называемых «общих работах». 23 декабря 1939 г. направлен в распоряжение Владлага. В Москву прибыл 2 марта 1940 г., где спустя четыре месяца был судим вторично и направлен на новое место заключения — в московскую спецтюрьму НКВД ЦКБ-29, где под руководством А. Н. Туполева, также заключенного, принимал активное участие в создании бомбардировщиков Пе-2 и Ту-2 и одновременно инициативно разрабатывал проекты управляемой аэроторпеды и нового варианта ракетного перехватчика. Это послужило причиной для перевода Королёва в 1942 г. в другое КБ тюремного типа — ОКБ-16 при Казанском авиазаводе № 16, где велись работы над ракетными двигателями новых типов с целью применения их в авиации.
С. П. Королёв со свойственным ему энтузиазмом отдаётся идее практического использования ракетных двигателей для усовершенствования авиации: сокращения длины разбега самолёта при взлёте и повышения скоростных и динамических характеристик самолётов во время воздушного боя.
В сентябре 1945 г. С.П. Королёв был направлен в составе группы советских специалистов на немецкие предприятия, где ему было поручено собрать для испытаний хотя бы несколько ракет Фау-2. Ознакомившись с тем, что осталось от ракетного центра Пенемюнде, подземного завода Нордхаузен, С.П. Королёв пришёл к выводу, что можно создать и свои отечественные ракеты с существенно лучшими характеристиками.
В мае 1946 г. советским руководством было принято постановление о развитии ракетостроения в СССР, в соответствии с которым в подмосковном Калининграде (ныне Королёв) был создан Государственный союзный НИИ реактивного вооружения (НИИ-88), одним из главных конструкторов которого был назначен С.П. Королёв.
Уже в октябре 1947 г. были проведены лётные испытания ракет А-4, собранных в институтах Нордхаузен и НИИ-88 в основном из трофейных узлов и агрегатов; в 1948 г. с гораздо лучшими результатами по надежности и точности попадания испытаны первые ракеты Р-1, воспроизводящие А-4 по отечественной документации и из своих материалов. С.П.Королёв показал себя незаурядным организатором, сумев скоординировать работу созданного им Совета главных конструкторов (В.П.Бармин — наземный комплекс, В.П. Глушко — ЖРД, В.И.Кузнецов, Н.А.Пилюгин, М.С.Рязанский — системы управления), министерства вооружения (Д.Ф.Устинов), военных подразделений (маршал артиллерии М.И.Неделин), коллективов НИИ-4 в Болшеве и Государственного центрального полигона Капустин Яр.
В 1947 г. он был избран членом-корреспондентом Академии артиллерийских наук СССР. Благодаря созданию ракеты с дальностью 300 км, которая во всём мире признавалась «чудом техники», С.П. Королёв открыл дорогу для воплощения на практике своих технических идей. В 1948 была создана ракета Р-2 с дальностью 600 км. Параллельно с отработкой на надежность и сдачей на вооружение ракет Р-1 и Р-2, С.П. Королев развернул широкомасштабные проектно-теоретические научно-исследовательские работы по нескольким перспективным направлениям, в которых ОКБ играло роль головного предприятия. В результате появилась РДД Р-5М с дальностью 1200 км, оснащённая ядерной боевой частью. 2 февраля 1956 года на Семипалатинском полигоне (Казахстан) были успешно проведены испытания этой первой в мире стратегической ракеты.
23 октября 1953 г. он был избран членом-корреспондентом АН СССР. Указом Президиума Верховного Совета СССР («закрытым») от 20 апреля 1956 г. за создание первой в мире баллистической ракеты средней дальности с ядерным боевым зарядом Р-5М Королёву Сергею Павловичу присвоено звание Героя Социалистического Труда с вручением ордена Ленина и золотой медали «Серп и Молот».
Основное королёвское направление было связанно с проблемами создания многоступенчатых ракет, достигающих межконтинентальной дальности. Первая межконтинентальная баллистическая ракета (МБР) Р-7, уникальная и по конструкции, и по лётным характеристикам, при стартовой массе 283 т была способна доставлять на расстояние 8 тысяч км головную часть массой 5,4 т с термоядерным зарядом мощностью 3–5 Мт. Создав Р-7 и на её основе космические ракеты-носители, С.П. Королёв надеялся целиком сосредоточиться на космической технике, но жидкостные МБР по эксплуатационным качествам всё-таки проигрывали американским твёрдотопливным ракетам. С.П. Королёв, обратившись к этой проблематике, создал экспериментальную твердотопливную ракету РТ-1, достигшую на испытаниях 1962 г. дальности 2,5 тысячи км.
На основе Р-11 С.П. Королёв разработал и сдал на вооружение в 1957 г. стратегическую ракету Р-11М с ядерной боевой частью, транспортируемую в заправленном виде на танковом шасси. Серьёзно модифицировав эту ракету, он приспособил её для вооружения подводных лодок (ПЛ) как Р-11ФМ. Таким образом, С.П. Королёв создал первые баллистические ракеты на стабильных компонентах топлива мобильного наземного и морского базирования и явился первопроходцем в этих новых и важных направлениях развития ракетного вооружения.
В дальнейшем С.П. Королёв разрабатывал более совершенную компактную двухступенчатую межконтинентальную ракету Р-9 (в качестве окислителя использовался переохлаждённый жидкий кислород) и сдал её (шахтный вариант Р-9А) на вооружение в 1962 г. Позже параллельно с работами над важными космическими системами С.П. Королёв начал первым в стране разрабатывать твёрдотопливную межконтинентальную ракету РТ-2, которая была сдана на вооружение уже после его смерти. На этом ОКБ-1 С.П. Королёва перестало заниматься боевой ракетной тематикой и сосредоточило свои силы на создании приоритетных космических систем и уникальных ракет-носителей.
В 1955 г. ещё задолго до лётных испытаний ракеты Р-7 С.П. Королёв, М.В.Келдыш, М.К.Тихонравов вышли в правительство с предложением о выведении в космос при помощи ракеты Р-7 искусственного спутника Земли. Правительство поддержало эту инициативу. В августе 1956 года ОКБ-1 вышло из состава НИИ-88 и стало самостоятельной организацией, главным конструктором и директором которой был назначен С.П. Королёв. И уже 4 октября 1957 г. С.П. Королев запустил на околоземную орбиту первый в истории человечества спутник. Его полёт имел ошеломляющий успех. С.П. Королёву была присуждена Ленинская премия и учёная степень доктора технических наук. Имевшийся технический задел и опыт ракетных исследований позволили С.П. Королёву менее чем за месяц создать и в ноябре 1957 г. запустить второй спутник с собакой Лайкой на борту. Этот эксперимент доказал, что длительная невесомость не смертельна для живых существ. Реальностью становился полёт человека в космос.
20 июня 1958 г. он был избран действительным членом (академиком) АН СССР. Ему была присуждена Золотая медаль имени К.Э.Циолковского АН СССР. В 1960 г. он стал членом Президиума АН СССР.
12 апреля 1961 г. он снова поражает мировую общественность. Создав первый пилотируемый космический корабль «Восток», он реализует первый в мире полёт человека — гражданина СССР Ю.А.Гагарина — по околоземной орбите.
Указом Президиума Верховного Совета СССР («закрытым») от 17 июня 1961 г. за особые заслуги в развитии ракетной техники и за работы по созданию и успешному запуску первого в мире космического корабля «Восток» с человеком на борту Королёв Сергей Павлович награждён второй золотой медалью «Серп и Молот» (№ 86/II).
Затем были разработаны многоцелевой трехместный космический корабль «Союз», корабль для облёта Луны Л-1, лунный экспедиционный комплекс Н1-Л3, предэскизные проекты тяжёлой орбитальной станции «Звезда» и тяжёлого межпланетного корабля. Дальнейшее осуществление советской космической программы С.П. Королёв планировал на основе сверхтяжёлой ракеты— носителя Н-1, испытания которой после его смерти и первых неудачных полётов в 1969–1972 гг. были свернуты.
Умер Королев 14 января 1966 г. после операции.
Практически каждый проект имел свой резерв бесплатной или очень дешёвой рабочей силы, в том числе — высококвалифицированной. В атомном проекте широко использовались заключённые, ракетный и радиолокационный проекты ориентировались, в основном, на армейские контингенты.
Тем не менее, важнейшей проектной проблемой — это отмечают все источники без исключения — была кадровая. В условиях жёсткой конкуренции атомного и ракетного проектов развернулась настоящая борьба за специалистов. Вопросы трудоустройства некоторых ключевых фигур (например, М. Келдыша) решались на уровне правительства. Успешность мегапроектов тем и объясняется, что в 1930—1940-е годы в стране был создан стратегический резерв высококвалифицированных специалистов, причём этот резерв удалось сохранить и в войну.
Структурной единицей каждого из многих десятков блоков каждого мегапроекта была проектно-исследовательская группа, построенная вокруг яркого и компетентного амбициозного лидера. Такие лидеры находились под двойным давлением — сверху их контролировала иерархическая административная система, снизу — подчиненный им коллектив. Если такого харизматического вождя, одинаково компетентного в технике, науке, аппаратных играх и умении работать с людьми, не было, структурная единица не выдерживала напряжения, нарушала плановую дисциплину и расформировывалась. Так, в НИИ-88 не удалось создать работоспособные группы по тематикам 4-го и 5-го отделов СКБ. В результате работы по зенитным ракетам были свёрнуты, а все заделы переданы в Министерство оборонной промышленности (в Третье Главное Управление). Напротив, 3-й отдел С. Королёва обрёл сначала фактическую, а затем и юридическую самостоятельность.