Македонцы преследовали противника до Арбелы. Дарию и некоторым из сатрапов удалось с небольшой группой войск отойти в столицу Мидии Экбатаны. Мазей же отступил в Вавилон, и Александр счел более важным преследовать его. Вавилоняне вышли приветствовать нового царя как освободители. Сатрапом Вавилонии Александр назначил Мазея — первое назначение перса на такой пост. Из Вавилона Александр прошел и Сузы, а оттуда в Парс (Перейду) — родину Ахемеиндов в ядро их царства. Сначала он предпринял зимний поход против местных горцев, затем без особого труда захватил обе столицы персов — Пасаргады и Персеполь. В Персеполе ему достались несметные богатства царской сокровищницы — предание говорит о сумме в 180 тыс. талантов, не считая посуды из золота и серебра и драгоценностей. Дворец Ксеркса был предан огню.
В Персеполе весной 330 г. до н.э. Александр узнал о поражении Спарты, нанесенном ей наместником Македонии Антинатром. Это означали, что серьезный противник македонского владычества в Греции сломлен (и Актинатр твердо стоит на ногах). Если у Александра и были какие-либо сомнения в целесообразности иранского похода, теперь все они отпали. Александр выступил в Мидию; Дарий со своей свитой покинул Экбатаны и бросился в глубь Ирана. Двигаясь с большой быстротой, сопровождаемый небольшим отрядом отборных войск, Александр догнал беглецов на дороге из Мидии в Парфию. Сатрапы закололи Дария, чтобы он живым не достался врагу, а сами бежали дальше. Подоспевший Александр оказал мертвому противнику царские почести. Бежавших сатрапов он не стал преследовать.
После смерти Дария Александр стал считать себя законным наследникомг Ахеменидов и царем Азии. Но чтобы утвердить свою власть на всем пространство Ахеменидской державы, Александру еще предстояло замирить Восток. При этом он встретился с непредвиденными военными трудностями и с резкой оппозицией в среде своих сподвижников. Сначала Александр стремился привлечь на свою сторону видных ахеменидских вельмож, раздавая им сатрапии на востоке, но после нескольких измен и восстаний перешел к карательным мерам. Между тем ему стало известно о заговоре, к которому оказался причастен одни из главных полководцев Александра — начальник гетайров, сын Пармениона Филота. Участники заговора, как видно, принадлежали к верхушке македонской знати, которую вполне устраивало решение первых насущных задач персидской войны, длившейся без перерыва уже шесть лет. Представители опозиции были недовольны превращением македонского царя, когда-то лишь первого среди македонской знати, в восточного деспота. При ликвидации заговора Александр впервые прибег к крутым репрессиям по отношению к своим ближайшим сподвижникам, которым в прежнее время он легко прощал многое, Филота был выдан войску, которое приговорило его к смерти и казнило. Александр же решил, что главным источником недовольства является осторожный, служивший ещё его отцу Парменион. Он долго был первым помощником царя, но, после того как Александр раз за разом отвергал советы старого военачальника, а сам Парменион, командовавший при Иссе и Гавгамеле левым крылом, оба раза действовал не очень удачно, отношения между царем и полководцем ухудшились. Пускаясь в погоню за Дарием, Александр не взял с собой Пармениона, а оставил его в Мидии, поручив ему обеспечение коммуникаций. После казни Филоты Парменион становился ненадежным, и Александр подослал к нему убийц, прежде чем старик узнал о смерти сына. Такие действия Александра объясняются, как видно, чрезвычайно тяжелой обстановкой, в которую он попал на востоке державы.
Сначала во главе антимакедонского движения здесь встал сатрап Бактрии Бесс, объявивший себя царем под именем Артаксеркса IV. К нему стекались все решившиеся сопротивляться. Ранней весной 329 г. после серьезной подготовки своего тыла Александр с основными силами перешел через Гиндукуш и вторгся в Бактрию. Бесс отступил в Согдиану, перейдя через Оке (Амударью). Александр последовал за ним. Здесь антимакедонское движение вступило в новую фазу. Руководителем движения становится согдийский предводитель Спитамен. Бесс отходит на задний плац, а вскоре затем попадает в руки одного из македонских военачальников — знаменитого впоследствии Птолемея Лага. Александр, как наследник Ахеменидов, обошелся с Бессом точно так, как персидские цари обходились с мятежниками: его распяли, предварительно отрезав ему нос и уши.
Бесс, претендовавший на продолжение политики ахеменидских царей, вряд ли мог быть популярен в Восточном Иране и особенно в Средней Азии. Эти области были слабо связаны с западной частью державы и всегда тяготились персидским господством. Характер развернувшейся борьбы, упорство сопротивления, методы партизанской войны, которыми пользовался Спитамен. свидетельствуют о том, что Александру в Согдиане пришлось бороться со свободными людьми, защищавшими дома и родную землю с мужеством, которого македонцы не встречали у разношерстного персидского войска. Согдийцы опирались на «крепости» и «скалы», как называют их источники, т.е. на укрепленные поселения типа центров мидийских городов-государств IX—VII вв. до н.э.; такие укрепления теперь найдены археологами. Александр метался по Согдиане. Он захватил столицу страны Мараканду (Самарканд) и, оставив там гарнизон, двинулся к р. Яксарту (Сырдарье, которую принимал за... Дон!) с целью разобщить Спитамена и заяксартских кочевников-саков. Он расставил гарнизоны вдоль реки, основал г. Александрию Крайнюю (близ совр. Ленинабада) и с большой жестокостью подавил сопротивление местного населения. В это время было получено известие, что Спитамен осаждает гарнизон в Мараканде. Александр послал на выручку осажденным небольшой отряд, а сам переправился через Яксарт и нанес кочевникам серьезный удар. Тем временем Спитамен ловким тактическим приемом заманил в пустыню отряд, шедший на помощь гарнизону Мараканды, и истребил его. Александр во главе нового, отборного отряда поспешил к Мараканде. Неуловимый Спитамен, верный своей тактике, ускользнул от удара и ушел в пустыню. Александр не стал преследовать его, но опустошил плодородную, густонаселенную долину р. Зеравшана, истребив до 120 тыс. согдийцев и многих обратив в рабство. Затем Александр вернулся в Бактрию на зимовку (329— 328 гг. до н.э.). Кампания 328 г. до н.э. была целиком посвящена борьбе со Спитаменом. Александру удалось внести раскол в среду бактрийцев и согдийцев, так что в этом году в составе его армии действовали отряды бактрийской и согдийской конницы. Спитамен ушел за Окс к кочевым массагетам (в совр. Туркмению). С их конными отрядами он совершал набеги на Согдиану, однако в конце концов был разбит, снова бежал к массагетам, но был убит ими, а голова его была послана к Александру.
Но и гибель Спитамена не означала еще покорения Согдиатты. Нашлись новые руководители сопротивления: Оксиарт, Хориен и др. Лишь в 327 г. до н.э. ценой огромных усилий Александру удалось взять горные убежища согдийцев — последний их оплот. Война в Средней Азии отняла три года. Стремясь примириться с верхушкой знати покоренной Согдианы, Александр женился на дочери Оксиарта — Роксане. Эти три года были для Александра тяжелыми не только из-за трудной войны в Согдиапе, но и из-за грозных событий, разыгравшихся в его собственном окружении. В 328 г. до н.э., находясь в Мараканде, Александр во время ссоры на пиру убил одного из своих близких друзей, спасшего ему жизнь при Гранике,— Клита. Это происшествие уряд ли можно объяснить случайностью. Вероятно, Клит, как и многие из окружавших царя, был недоволен политикой Александра и затянувшейся, утомительной и, как казалось, бессмысленной войной за тысячи километров от родины. Около того же времени Александр ввел при общении с царем преклонение ниц — проскинесис, что вызвало раздражение македонцев и греков, для которых это было выражением рабства. Даже придворный историограф Каллисфен, племянник Аристотеля, в своем описании похода всячески восхвалявший царя, уклонился от выполнения нового обряда. На беду, вскоре был раскрыт заговор юных телохранителей царя, происходивших из знатнейших македонских фамилий и носивших звание «царских детей». Каллисфеп был схвачен по подозрению в соучастии с заговорщиками и вскоре умер в заключении.
В такой сложной обстановке Александр предпринял свой последний — индийский поход. Не вызванный никакой необходимостью, он может быть объяснен отчасти желанием завладеть царством Дарий I во всем его объеме, отчасти же прямым авантюризмом и желанием дойти до «конца земли», который, по представлениям того времени, должен был находиться где-то сразу за р. Инд.
Поход начался в 327 г. до н.э.; Александр встретился со многими трудностями, однако нанес жестокое поражение индийскому царю Пору и продолжал продвижение за Индом на восток. У р. Влас в 326 г. до н.э. произошло наконец то, чего можно было давно ожидать: измученные войны отказались идти дальше.
Александру пришлось начать обратный путь. По дороге не раз происходили стычки с местным населением. Во время штурма одной из крепостей Александр был тяжело равен. В авангарде на запад был направлен Кратер, заменивший теперь Пармениона. С ним двинулась часть войска, обозы, раненые и больные. Александр прошел далее на юг до Патталы, где был снаряжен флот, который, по смелой мысли Александра, должен был пройти от устья Инда до устья Евфрата,— идея, возникшая на основании теоретических построений, так как о существования этого морского пути никто из окружения Александра ничего толком не знал. Руководство флотом было поручено опытному мореходу Неарху. В октябре 325 г. до н.э. Неарх вышел в океан и направился на запад. Александр с отборными войсками пустился в обратный путь ещё в сентябре, двигаясь примерно вдоль берега и держа направление на Персеполь. Этот путь был исключительно труден. В сожженных солнцем пустынях Александр оставил более половины своего войска. Нелегко пришлось в неизвестных водах и Неарху. Но наконец на подступах к Сузам Александр увидел весь свой флот, подымавшийся навстречу ему вверх по реке (в начале 324 г. до н.э.).