В июне 1509 г. войска императора заняли Верону, Виченцу и Падую. Герцог Феррарский захватил для папы Эсте, Полезино и Монселиче. Французы закрепились в ломбардской части, между Адидже и По, оставив швейцарцам долину Бренты и Пьяве. Враг подступал к самой Венеции.
Однако 17 июня венецианцам неожиданным нападением удалось освободить Падую. Одновременно начались крестьянские восстания против немцев и французов в долине Адидже и во Фриуле. Макиавелли, который в это время в качестве посла Флоренции находился при дворе императора, писал из Вероны: "Дворяне не любят Венецию, но народ, городские низы и крестьяне необыкновенно преданны ей, их нельзя убедить, даже под страхом смерти, отказаться от имени венецианца; невозможно, чтобы государи удержали бы области с такими крестьянами".
Но пока сила все же оставалась на стороне Лиги. В августе императору вновь удалось захватить ряд мелких городов, а в середине августа его войска разбили лагерь в 5 км от Венеции. Но раньше, чем угрожать столице, союзники должны были взять Падую, чтобы обеспечить свой тыл. Осада Падуи началась 3 сентября, 17 дней длился почти беспрерывный обстрел немецкой артиллерией, четырежды город подвергался штурму, но все попытки благодаря мужеству населения, составлявшего основной контингент защитников Падуи, окончились неудачей. Ночью 1 ноября император, в войсках которого вспыхнула эпидемия, приказал отступить в Виченцу. Падуя, а с ней и Венеция были спасены.
Героическая защита Падуи дала Венецианской республике возможность оправиться, собрать новые силы, а главное — пустить в ход искусство дипломатии и разрушить единство грозной коалиции. С Испанией и папой удалось достичь соглашения: в пользу Испании Венеция отказывалась от всяких территориальных претензий на юге, папе же возвращались все ранее захваченные города Романьи. Юлия II вполне удовлетворяло ослабление Венеции. Но для полного восстановления и укрепления Папского государства необходимо было избавиться от присутствия иноземцев на полуострове, и в первую очередь от французов в Северной Италии.
Первой союзницей папы стала Венеция, часть владений которой находилась в руках Людовика XII и императора. Некоторые города она смогла вернуть, но даже объединенных сил папы и Республики не хватило, чтобы серьезно поколебать положение Людовика XII в Ломбардии. Франция привлекла на свою сторону некоторые североитальянские государства (Модену, Феррару) и угрожала созывом вселенского собора, а следовательно, новым расколом. Папа ответил созданием Святейшей лиги (1511 г.), выдвинувшей лозунг — "изгнание варваров".
Если бы под этим девизом объединились все итальянские государства, возможно, Италии и удалось бы освободиться от иностранных завоевателей. Но одни из них открыто встали на сторону Франции, другие, в частности Флоренция, сохраняли стойкий нейтралитет. Главную военную силу Лиги составляли испанцы.
Решающее сражение произошло в пасхальное воскресенье 11 апреля 1512 г. под стенами Равенны. Длительная и кровопролитная битва закончилась победой французов, но оставила их без армии. На поле сражения остались 16 тыс. убитых, погиб также и лучший французский полководец Гастон де Фуа.
Французы не смогли воспользоваться плодами своей победы. В городах Ломбардии в Генуе вспыхнули антифранцузские восстания. На сторону Лиги перешел и бывший союзник Людовика XII — германский император. Франция потеряла в Ломбардии все важнейшие крепости; не имея опоры в стране, остатки французской армии покинули Милан, где восстановилась власть Массимильяно Сфорца, сына Лодовико Моро.
Основную военную силу Святейшей лиги составляли наемные испанские и швейцарские отряды. Длительная война истощила папскую казну, и в качестве платы за услуги Юлий II предложил испано-швейцарской армии Флоренцию. К тому же он намеревался оказать услугу главе рода Медичи влиятельному кардиналу Джулиано и, восстановив власть Медичи во Флоренции, тем самым приобрести влияние и в Тоскане. Объединенные испано-швейцарские отряды получили разрешение захватить Флоренцию и получить с нее контрибуцию. Флоренция не имела войск для сопротивления, ее милиция — единственная военная сила, которой она тогда располагала, была разбита под стенами Прато. Узнав об этом, другие города Тосканы сами предлагали испанцам ключи от своих ворот. Флорентийская олигархия, стоявшая у власти, чтобы избежать штурма и разграбления города, согласилась на его сдачу, восстановление власти Медичи и уплату 200-тысячной контрибуции. Смерть Юлия II (11 марта 1513 г.) и избрание на папский престол Джованни Медичи под именем Льва X надолго поставили Флоренцию в полную зависимость от папской политики; Лев X рассматривал город как собственное владение.
Необыкновенное усиление позиций папы решительно изменило позицию Венеции, которая вновь заключила. договор с Францией (1513 г.) в противовес блоку папа — Испания. Французы опять вторглись на территорию Ломбардии, но ощутительного успеха сумели добиться только после смерти Людовика XII, благодаря решительным действиям нового короля Франциска I. В результате победы при Мариньяно (13 сентября 1515 г.) объединенных франко-венецианских сил Франция вновь утвердилась в Милане, Венеция же возвратила себе Брешию и Бергамо и, таким образом, восстановила свое государство в тех границах, которые существовали до войны с Камбрейской лигой.
Истощение военных и финансовых ресурсов борющихся сторон и достижение некоторого равновесия сил приводят к заключению в марте 1517 г. общего мирного договора, который закрепляет сложившееся в ходе длительной борьбы разделение Италии на четыре зоны влияния: Венеции — в северо-восточной части, Франции — в Ломбардии, за папой остается его государство и Тоскана, на юге господствует Испания. Гарантами этого положения выступают Империя и Англия, которые заинтересованы в создании равновесия сил между Испанией и Францией. Папское государство и Венеция входят существенными элементами в новую систему европейского равновесия сил, и это приносит многострадальной Италии несколько лет спокойного существования.
Но уже в 1519 г. равновесие нарушается в пользу Испании. Имперскую корону после смерти Максимилиана I получает Карл I, испанский король, ставший императором Карлом V. Его владения объединяют большую часть тогдашней Европы (Нидерланды, Германию, Австрию, Испанию и Южную Италию), окружая Францию смертельным кольцом и угрожая ее национальному существованию. Единственной брешью в этом кольце, прерывающей сухопутные коммуникации между заальпийскими владениями Карла V, Германией и Нидерландами, с одной стороны, и Италией и Испанией, с другой, была Ломбардия.
Таким образом, владение Миланом становится для Франции жизненно необходимым, в то же время для осуществления общих планов Карла V и объединения его владений надо было изгнать Францию из Северной Италии. Италия вновь становится полем битвы крупнейших держав Европы.
Предупреждая намерения Карла V, французский король первым начинает наступление весной 1521 г. До 1525 г. в Северной Италии разворачиваются события франко-испанской войны, приносящие успех то одной, то другой стороне. Итальянские государства принимают в них самое минимальное участие.
Но в начале 1525 г. дело принимает неожиданный оборот: в битве при Павии французы терпят жесточайшее поражение, а король попадает в плен к испанцам. Собственно, победу над французами одержали по существу итальянцы, так как в многочисленной испанской армии под командой Пескары насчитывалось всего лишь 600 испанских солдат. Однако и силы победителя были на исходе. Испания стала перед финансовым крахом. Не получая жалованья, испанские наемники разбредались; отдельные отряды в поисках провианта занимались грабежом.
К тому же дела в обширной империи Карла V шли прескверно — вспыхнула Крестьянская война в Германии, началось брожение в Нидерландах.
Прекращение борьбы между Францией и Испанией, взаимное ослабление обеих держав вдохнули новые надежды в измученные итальянские государства. С инициативой объединения итальянских сил на этот раз выступила Венеция. 6 марта 1525 г. Сенат вынес постановление "воодушевить (inanimar) папу заняться успокоением и единством Италии". Через несколько дней венецианский посол имел секретное совещание с Джироламо Мороне, первым министром миланского герцога Франческо II Сфорца, о создании тайного союза против испанцев, надеясь привлечь к нему не только папу, но, если возможно, и Францию. В качестве полководца будущей лиги они хотели привлечь Пескару, победителя при Павии, итальянца по происхождению, пообещав ему за изгнание испанцев неаполитанскую корону. Но затея провалилась. Пескара арестовал Мороне и предал его суду, герцога Миланского лишили власти, а Миланское герцогство было официально присоединено к владениям испанской короны.
Эта неудача на время остановила создание антииспанской лиги. Но последовавшая вскоре смерть Пескары, освобождение из плена Франциска I быстро продвинули переговоры. 22 мая 1526 г. оформилась так называемая Коньякская лига, в нее вошли Франция, папа, Венеция, Генуя, Флоренция и герцог Миланский. Французский король по условиям договора выступал уже не как завоеватель, а только как союзник.
Итальянцы являлись истинными хозяевами новой лиги; французы в награду за помощь получали протекторат над Генуей и крепость Асти, Карл V оставался королем Неаполя, но только в качестве вассала папы; герцогство Миланское возвращалось Сфорца. Основу армии лиги должны были составить итальянцы.
Наступление решили начать двумя армиями (венецианской и папской) и прежде всего освободить от испанцев Ломбардию — ключ к остальным областям. Казалось, наконец-то, при столь благоприятных обстоятельствах, Италии удастся освободиться от завоевателей. Но еще до начала решительных военных действий, до получения каких-либо реальных результатов среди участников лиги вспыхнули раздоры, уже не раз губившие лучшие начинания итальянцев. Между Флоренцией и папой возникли разногласия из-за будущего дележа территории Сиенской республики, между Венецией и папой — из-за судьбы Феррары.