Союз кавказской провинции Ширван с Османской империей, который был заключен в конце 40-х годов XVI века и просуществовал до 1551 года, когда шах Тахмасп снова оккупировал эту провинцию, заставил турок задуматься о глобальной стратегии на всем Кавказе, а завоевание московитами Казани и Астрахани стало первым явным признаком того, что интересы Османской империи и Московии не всегда совпадают. То что Астрахань оказалась в руках московитов, бросало тень на престиж Османской империи, так как это лишало защиты султана маршрут, проходивший через Астрахань, по которому суннитские паломники из Центральной Азии совершали переход к одному из черноморских портов, откуда продолжали свой путь на юг, в направлении Мекки. Чтобы противостоять угрозам османскому влиянию, которые уже стали появляться на этих рубежах, верфь в расположенном на малоазиатском побережье Черного моря Синопе увеличила количество строившихся на ней военных галер.
После первых лет царствования, у Сулеймана осталось пять сыновей: Мустафа, которого ему родила наложница Махидевран, а также Мехмед, Селим, Баязид и Джихангир, которых произвела на свет Хюррем Султан. Мехмед был старшим сыном Хюррем и считался современниками любимцем своего отца, но в 1543 году он преждевременно умер от оспы. В нарушение обычаев он был похоронен в Стамбуле, а не в Бурсе, которая обычно становилась для принцев местом упокоения. Его гробница находится в саду храмового комплекса Шехзаде, построенного Сулейманом в памятьо сыне. Это был самый первый важный заказ, который доверили Синану, великому турецкому архитектору XVI века. В более поздние годы царствования Сулеймана набор архитектурных и декоративных приемов, с которым экспериментировал Синан, стал более ограниченным.
В 1553 году был казнен старший сын Сулеймана, принц Мустафа, в то время ему было уже под сорок. Первым султаном, казнившим своего взрослого сына, был правивший в конце XIV столетия Мурад I, который добился, чтобы непокорного Савджи предали смерти. Официальной причиной казни Мустафы было объявлено то, что он планировал узурпировать трон, но, как и в случае с казнью султанского фаворита, Ибрагима-паши, вина была возложена на Хюррем Султан, ее подозревали в коварстве по отношению к своему зятю и союзнику, великому визирю Рустем-паше. Нетрудно представить себе, как Хюррем Султан пускается во все тяжкие, чтобы сделать своего собственного сына наследником трона отца и, возможно, способствует тому, чтобы стареющий султан заподозрил Мустафу, который был весьма популярной фигурой, в том, что тот хочет заставить его покинуть трон, как это сделал отец Сулеймана, Селим I с дедом Сулеймана, Баязидом И. После случившейся несколькими годами ранее смерти принца Мехмеда регулярная армия действител ьно считала необходимым удалить Сулеймана от дел и изолировать его в находившейся южнее Эдирне резиденции Дидимотихон, по прямой аналогии с тем, как это случилось с Баязидом II. Независимо от того, какими были подлинные намерения Мустафы, Сулейман смог осуществить скорую расправу над ним без каких-либо угрызений совести, так как у него были другие сыновья, ни один из которых не обладал явным правом наследования трона. Мустафа был погребен в Бурсе и, чтобы успокоить тех многих, кто был недоволен столь безапелляционными действиями Сулеймана, он временно отстранил от дел Рустем-пашу. Вскоре, во время военной кампании против Ирана, в Алеппо умер принц Джихангир — искалеченный брат, особенно привязанный к Мустафе. Мечеть, которую Сулейман для него построил, хорошо видна из дворца. После последней реконструкции, проведенной в конце XIX века султаном Абдул-Хамидом II, ее внешний вид значительно изменился, но она все еще возвышается на склоне холма, в квартале Джихангир, расположенном напротив той стороны бухты, где находятся старые кварталы Стамбула.
Насильственная смерть Мустафы не положила конец неурядицам в семье Сулеймана, поскольку, как это уже случалось прежде, вместо него появился самозванец, «Лже»-Мустафа, который возглавил мятеж на Балканах. В своем датированном июлем 1556 года письме из Стамбула посол Фердинанда, барон Огиер Гизлен де Бусбек (принимавший участие в длительных переговорах о мире в Венгрии) сообщал о том, что сын Сулеймана и Хюррем, ее любимец, принц Баязид, подозревается в том, что он спровоцировал этот мятеж. «Лже»-Мустафа и его сторонники были схвачены и доставлены в Стамбул, где их, по указанию султана, предали смерти. Хюррем Султан удалось предотвратить последствия предполагаемой причастности Баязида, но в 1558 году она умерла. Без ее сдерживающего влияния разразился открытый конфликт между Баязидом и оставшимся у него братом, Селимом.
Явно опасаясь переворота, Сулейман отправил Баязида и Селима руководить удаленными от столицы провинциями. Селима перевели из Манисы в Конью, подальше от Стамбула. Баязида, занимавшего пост военного начальника Эдирне, перевели в Амасью, где до него служил принц Мустафа. Он стал последним принцем-губернатором, назначенным на службу в этой провинции, так как в конце XVI столетия была приостановлена практика передачи будущему султану опыта царствования посредством управления провинцией. Баязид понимал, что уже началась борьба за трон Сулеймана, и по дороге в расположенную на севере Малой Азии Амасью он привлек на свою сторону целую армию недовольных (всадников из провинций, подразделения нерегулярных войск, а также кочевников юго-восточной Малой Азии) общей численностью в несколько тысяч человек, многие из которых были сторонниками его брата Мустафы.
Опасаясь того, что Баязид может привлечь на помощь Иран, Сулейман стремился получить фетву (правовую оценку), которая давала законную возможность убить сына, и приказал губернаторам малоазиатских провинций мобилизовать свои войска и оказать поддержку Селиму. Он обещал значительное повышение жалования и быстрое продвижение по службе любому, кто будет завербован в армию. Армии противоборствующих сторон сошлись неподалеку от Коньи, причем войска Селима имели численное превосходство и были лучше вооружены. На второй день Баязид бежал с поля битвы в направлении Амасьи, где он еще мог рассчитывать на поддержку.
Несмотря на мирный договор, заключенный с султаном в 1555 году, шах Тахмасп предложил ему убежище в Иране. Услышав об этом, Сулейман направил губернаторам пограничных провинций приказ взять Баязида под стражу, но чтобы добиться от них сотрудничества, ему снова пришлось использовать побуждающий стимул. В июле 1559 года Баязид и четыре его сына бежали на восток, в Иран. До последнего он надеялся получить прощение, но Сулейман остался равнодушен к его мольбам. В отчаянии Баязид обратился к великому визирю Рустем-паше:
Именем Всевышнего великого и милостивого, клянусь, что я с самого начала взял на себя обязательства и присягнул Его Превосходительству, прославленному и удачливому падишаху, который является защитником государства, что я не буду поднимать мятежей, оказывать противодействие, причинять вред и разорение его государству; я уже раскаялся и от всего своего сердца попросил у Всевышнего прощения, признавая свое преступление, совершенное в приступе злобной ярости; я неоднократно направлял покаянные письма, в которых просил прощения и благоволения, а потом брал на себя обязательство и давал клятву не противиться благородной воле.
Предоставление убежища Баязиду при дворе Тахмаспа казалось шаху подходящим способом отомстить Сулейману за то, что в 1547 году он использовал против него брата, Алкаса Мирзу. Селим принимал непосредственное участие в попытках вернуть Баязида, и в течение следующих трех лет семь османских делегаций совершили поездки ко двору Сафавидов, чтобы убедить Тахмаспа отказаться от принца. В 1562 году он наконец уступил, согласившись обменять Баязида и его сыновей на большое количество золотых монет и роскошных подарков, из которых великолепно украшенные клинок, кинжал и пояс, а также гнедая лошадь и пять арабских жеребцов ему должны были вручить после того, как Селим получит известие о том, что Баязид и его сыновья переданы под опеку его посланников. Но прежде чем это случилось, они были убиты в столице Тахмаспа, Казвине, доверенным лицом Селима, и посланникам были переданы их тела. В отличие от старшего брата Мехмеда, которому хотя бы после смерти была оказана благосклонность, мятежник Баязид и его сыновья были похоронены за стенами провинциального малоазиатского города Сивас.
Достигнутое благодаря Амасийскому договору 1555 года равновесие в отношениях между Османской империей и Сафавидами продолжалось до 1578 года, и даже предложение шаха Тахмаспа предоставить убежище принцу Баязиду не смогло его нарушить. Турки могли урегулировать свои отношения с иностранными державами, заключая с ними договоры, но у себя дома они никогда не могли полностью искоренить недовольство и беспорядки, будь то волнения на религиозной почве или волнения, вызванные другими причинами.
Когда Сулейман взошел на трон, он объявил, что его правление будет эпохой правосудия, но в 1526–1527 годах в Малой Азии вспыхнуло массовое восстание. Главной причиной этих беспорядков стала перепись, проводившаяся с целью определения количества доходов от налогообложения в Киликии. Местное население считало эту перепись пристрастной. Вооруженных сил, которыми располагала провинция, оказалось недостаточно для того, чтобы подавить беспорядки, и из Диярбакыратуда были направлены подкрепления, но мятеж уже охватил всю восточную Малую Азию и приобрел явное религиозно-политическое звучание, когда с призывом взяться за оружие обратился Календер-шах, дервиш из секты Каледери и духовный последователь почитаемого мистика XIII века Хаки Бекташа. Распорядившись, чтобы пути отхода в Иран были перекрыты, Сулейман послал усмирять мятежников самого великого визиря, Ибрагим-пашу. Пока он скакал на восток, османские силы сумели рассеять мятежников. Это стоило жизни нескольким помощникам губернаторов провинций, которые были среди убитых в перестрелке, имевшей место 8 июня 1527 года, неподалеку от города Токат, расположенного в цен