Военные успехи Византии на Западе и активная дипломатическая деятельность Юстиниана в Крыму, на Кавказе, в Аравии и Абиссинии не могли не обеспокоить иранское правительство. Хосров I был достойным соперником Юстиниана и одним из самых выдающихся и наиболее жестоких правителей иранского государства Сасанидов. Он сразу же показал себя сильным государем, твердой рукой правившим огромной страной. Хосров I провел серьезную реорганизацию армии, превратившейся с этого времени в грозную силу. Стремясь постоянно к расширению границ своего государства, он действительно преуспел в этом; при нем границы Ирана простирались до Окса (Аму-Дарьи) — в Средней Азии и Йемена — в Аравии. Раздавив маздакитское движение, шахиншах начал наступление на народные массы. Осуществленная Хосровом I налоговая реформа, вводившая постоянные ставки поземельной подати — хараджа (харага) (независимо от урожая), ухудшила положение народа, зато увеличила доходы казны. После подавления заговора аристократии Хосров I сумел найти пути сближения с феодализировавшейся знатью и зороастрийским духовенством; раздачей богатых синекур он сделал фрондировавших аристократов послушными, а духовенство — сговорчивым. Хосров I, так же как его соперник Юстиниан, развернул широкую строительную деятельность: сооружались роскошные дворцы, храмы и крепости, прокладывались дороги. Шахиншах был образован, имел склонность к наукам, особенно к философии и медицине, покровительствовал литературе и искусству. По его приказу в Гундишапуре (Хузистан) была основана медицинская академия, приобретшая большую известность на всем Востоке. Шахиншах окружил себя греческими философами и юристами — он дал политическое убежище эмигрировавшим из Византии ученым-язычникам.
В VI в. Хосров I был самым опасным и грозным врагом Византии. С беспокойством наблюдая в течение всего мирного периода (532–540 гг.) за успехами Юстиниана на Западе, шахиншах тайно готовился к войне против соперника. Иранское правительство хорошо понимало, что неудержимое стремление василевса ромеев к господству над всей христианской ойкуменой рано или поздно явится угрозой для самой державы Сасанидов.
К 540 г. чрезвычайно обострилось положение в той части Армении, которая находилась под протекторатом империи. Бесконечные усобицы враждующих родов местной знати были искусно использованы византийцами для усиления своего влияния в Армении. Очень скоро ее население почувствовало тяжелую руку византийских чиновников. Вопреки договору, византийцы ввели тяжелый денежный налог, вызвавший всеобщее негодование. Армянская знать обратилась за помощью против Византии к персидскому шаху. Одновременно недовольство против византийцев росло и в Лазике. Лазы также просили иранское правительство избавить их от владычества императора. Все это свидетельствовало об активизации в Армении и Лазике проиранской партии, включавшей в себя знать и часть купечества. Хосров I незамедлил воспользоваться благоприятным моментом, тем более что в это время почти все войска Юстиниана были переброшены на Запад. Ктесифонский двор стал лихорадочно выискивать предлог для разрыва с Константинополем. Такой предлог дали стычки арабских племен Аламундара и Арефы из-за области Страта, близ Пальмиры. Кроме того, Хосров I обвинил Юстиниана в тайных сношениях с племенами гуннов. В 540 г. Хосров I, разорвав «Вечный мир», вторгся в пределы империи. Началась вторая война Юстиниана с Ираном, значительно более тяжелая и опустошительная, чем предшествующая.
Весной 540 г. огромная армия персов во главе с самим шахом вторглась в Сирию. Страна была залита кровью, тысячи жителей уводили в плен и обращали в рабство. Ограбив все на своем пути и взяв огромный выкуп с укрепленных городов, шах Хосров подошел к стенам Антиохии. Посланный для ее защиты византийский полководец Герман бежал, бросив гарнизон и жителей на произвол судьбы. Солдаты византийского гарнизона при первом же штурме обратились в бегство. Персы ворвались в Антиохию. Город был подвергнут страшному разгрому. Хосров разрешил своим воинам обращать в рабство всех оставшихся в живых антиохийцев и грабить их имущество. Разрушив Антиохию, Хосров двинулся к Селевкии, расположенной на берегу Средиземного моря. Однако укрепиться на побережье он не решился, понимая, что Византия не примирится с этим и двинет против него новые войска. Хосров I повернул в Персию, взяв на обратном пути огромный выкуп со многих крупных городов — Апамеи, Халкиды, Эдессы, Константины, Дары и др. Византийские военачальники бездействовали, оставаясь пассивными свидетелями опустошения Сирии персами; не было сделано ни одной попытки остановить победоносное продвижение шаха по стране. Ограбление Сирии и падение Антиохии было тяжким ударом для империи, от которого она долго не могла оправиться.
В следующем, 541 г. военные действия между Ираном и Византией были перенесены в Лазику. Горная страна, покрытая лесами, с узкими проходами в горах — клисурами, которые легко могли защищать небольшие отряды воинов, Лазика представляла для Византии очень удобный заслон от нападений гуннов и аваров с севера, а с юга преграждала Ирану выход к Черному морю. Ирану в свою очередь Лазика могла стать великолепным плацдармом для нападения на Византию с моря. С экономической точки зрения Лазика нужна была обеим державам как район, имевший важное значение в черноморской торговле. Тесные торговые сношения издавна связывали средиземноморский мир с Лазикой. В VI в. из Лазики в Византию вывозили шкуры диких зверей, кожи и рабов, а византийские купцы везли туда хлеб, соль, вино. За христианизацией и династическими браками не замедлило последовать политическое и военное подчинение страны. При Юстиниане византийцы ввели в Лазику свои войска, построили там ряд крепостей, где разместили собственные гарнизоны. Самым важным опорным пунктом византийского господства здесь стала выстроенная по приказу Юстиниана мощная приморская цитадель Петра, расположенная к югу от реки Фасис. Фактическое управление Лазикой сосредоточилось в руках византийских наместников.
В стране стало расти недовольство. Лазы негодовали, что под видом дружеской помощи византийцы фактически оккупировали их территорию. Особенно сильное возмущение вызвало правление византийского наместника Иоанна Тциба. Он установил монополию на торговлю и захватил ее в свои руки, продавал лазам испорченные продукты, ненужные его воинам, и брал за них огромные цены, а ввоз купцами хлеба, соли и вина из Византии запретил. Это было последней каплей, переполнившей чашу терпения.
Лазы отправили послов к персидскому шаху, прося его о помощи. Хосров I стал готовиться к вторжению в Лазику. Он хотел окончательно подчинить себе цветущую Иберию. Вторгшись в 541 г. в Лазику с огромным войском, Хосров I одержал ряд побед и, благодаря помощи местных жителей, овладел крепостью Петрой, после чего были захвачены крепости Севастополь и Титицит. Командиры византийских войск, расквартированных в этих крепостях, подожгли дома, разрушили крепостные стены, а сами бежали морем в Трапезунд. Хосров решил возвратиться в Персию, оставив в Петре сильный гарнизон. Для отвлечения персидских войск с Кавказа правительство Юстиниана послало на территорию самой Персии Велисария. И хотя он одержал лишь незначительную победу, взяв небольшую крепость Сисавран в Месопотамии, цель диверсии была достигнута: Хосров возвратился в свою страну.
В последующие годы война велась с переменным успехом. Неудачи в войне с Тотилой в Италии и тяжелое экономическое положение страны заставили Юстиниана в 545 г. искать мира с Ираном. Было заключено перемирие на пять лет. Эту передышку Юстиниан купил дорогой ценой: он отослал шаху 2 тысячи либо золота; правда, взамен Хосров отпустил на родину без выкупа три тысячи пленных византийцев.
После 545 г., ко всеобщему облегчению, во взаимоотношениях Византии и Ирана наступил период относительного спокойствия, нарушавшегося лишь постоянными конфликтами арабов Арефы и Аламундара, да тревожными событиями в Лазике и других областях Кавказа. Здесь между великими державами непрестанно шла своеобразная «война во время мира» за переманивание новых сателлитов. Лазы, испытавшие тяжесть персидского правления, в 549 г. вновь отдались под покровительство Византии. Одновременно персы стали строить в Лазике флот с целью нападения на Византию. Они решили убить царя лазов Губаза. Покушение на него послужило сигналом к переходу лазов на сторону империи. Вновь началась нескончаемая борьба за Лазику. Воспользовавшись просьбами лазов о помощи, Юстиниан в 549 г. незамедлительно послал сюда 7-тысячную армию. Центром военных действий вновь сделалась крепость Петра. Бегство византийцев из-под стен Петры не замедлило сказаться на настроениях других кавказских племен, колебавшихся между Ираном и Византией. В 550 г. абхазцы, до этого времени являвшиеся вассалами империи, перешли на сторону Ирана.
В начале 551 г., использовав помощь гуннов-савиров и преимущества византийской военной техники, военачальник Бесса овладел, наконец, Петрой и срыл до основания ее укрепления, чтобы они впредь не могли попасть в руки персов. Но ни та, ни другая сторона не могла добиться решающего перевеса. Кавказские племена склонялись то к Ирану, то вновь переходили к Византии. В 552 г. сателлитом Ирана стала Сванетия, а в 554 г. — племя мисимиан. Царь лазов Губаз твердо держался союза с империй. Однако вероломство и корыстолюбие византийских полководцев едва не погубили положение византийцев в Лазике. Губаз пожаловался Юстиниану на грабежи его командиров, а те из мести предательски убили этого верного союзника империи. Убийство Губаза чуть было не привело к восстанию в Лазике. Все же провизантийская партия знати и купечества была здесь так сильна, что настояла на сохранении союзных отношений с империей, выдвинув, правда, условиями наказание цареубийц и передачу престола брату Губаза — Гуафии. Требования лазов были немедленно выполнены Юстинианом. Но положение византийцев в Лазике было сильно поколеблено, чем не замедлил воспользоваться Иран.
Весной 555 г. 60-тысячная персидская армия наводнила Лазику и завязала с византийцами кровопролитную битву за главный город страны — Фасис, расположенный в низовьях реки того же названия. Персы понесли страшное поражение. Восставшее против империи племя мисимиан было вновь подчинено и жестоко наказано. Хосров решил тогда же прекратить активные военные действия в Лазике. После перемирия, длившегося 6 лет, в 561 г. был, наконец, заключен мир, сроком на 50 лет. Обеим великим державам пришлось пойти на серьезные уступки. Хосров должен был отказаться от Лазики и тем самым — от мечты укрепиться