Гиперпигментация в области наружных половых органов, на кожных складках, ареолах сосков, вокруг анального отверстия, в местах трения одежды, на рубцах связана с избыточным выделением адренокортикотропного гормона и меланоцитостимулирующего гормона.
С 5–6 лет на коже лица и спины появляются юношеские угри (acnae vulgares).
Характерно раннее половое оволосение – с 2–5 лет на лобке, через 1–3 года – в подмышечных впадинах. Ближе к пубертатному возрасту появляются гипертрихоз и гирсутизм – избыточное оволосение на конечностях и лице (усики, борода и бакенбарды). Нередко больные 12–13 лет вынуждены бриться. К этому возрасту лобковое оволосение принимает вид ромба (по мужскому типу). Грубый голос, обусловленный гипертрофией голосовых связок, отмечается с 4–6 лет, но иногда и с первых лет жизни. С возрастом увеличение полового члена у мальчиков и гипертрофия с вирилизацией клитора у девочек прогрессируют. Часто возникают эрекции. У девочек пубертатного возраста не развиваются молочные железы, не появляются самостоятельно менструации.
При сольтеряющей форме врожденной дисфункции коры надпочечников у новорожденных также имеются симптомы внутриутробной гиперандрогенизации, однако более слабые, чем при вирильной форме. Ввиду нарушения синтеза не только глюкокортикоидов, но и минералокортикоидов на первый план выступают клинические проявления нарушений обмена электролитов – усиленное выведение натрия и хлоридов и повышение уровня калия в крови (гиперкалиемия). Часто с первых дней жизни, реже на 4-5-й неделе, у ребенка возникает повторная рвота, иногда фонтаном, не всегда связанная с приемом пищи. У некоторых детей заболевание проявляется только остановкой в приросте массы тела или повторными срыгиваниями. К рвоте может присоединяться жидкий стул, что приводит к обезвоживанию и быстрому похуданию ребенка; он обычно отказывается от груди. Эксикоз стремительно нарастает. Кожа приобретает землистый оттенок, становится сухой. Западает большой родничок, тускнеет взгляд. Появляются цианоз кожи вокруг глаз и рта, сухость губ и слизистых оболочек. Мышечная гипотония иногда сменяется судорогами. Без лечения наступает коллапс, и при явлениях расстройства сердечного ритма больные обычно умирают. Основной причиной смерти служит нарушение водно-солевого баланса, чаще – гиперкалиемия. Только своевременная борьба с обезвоживанием, восстановление водносолевого баланса введением дезоксикортикостерона, глюкокортикоидных препаратов и раствора хлорида натрия могут предотвратить смерть. Для всех больных с сольтеряющим синдромом характерна повышенная потребность в соли. В связи с частой рвотой, дегидратацией и большой потерей белка дети с этой формой заболевания в течение первых месяцев жизни, иногда до 1 года, отстают в массе тела, реже и в росте. У девочек с сольтеряющим синдромом вирилизация наружных гениталий такая же, как при вирильной форме, пигментация мошонкообразных половых губ сильнее. У новорожденных мальчиков половой член увеличен меньше, чем при вирильной форме, преобладает гиперпигментация мошонки и кожи вокруг анального отверстия.
Значительно реже встречается гипертоническая форма врожденной дисфункции коры надпочечников, когда, кроме обычной вирилизации, имеются дефекты сердечно-сосудистой системы, обусловленные длительной артериальной гипертонией. Эту форму нередко диагностируют поздно, уже при вторичных сосудистых изменениях. У некоторых больных даже в раннем возрасте развиваются гипертонические кризы с кровоизлияниями в мозг, иногда с последующим гемипарезом. Тяжесть гипертонии, как правило, зависит не столько от возраста ребенка, сколько от выраженности дефекта биосинтеза гормонов коры надпочечников, т. е. количества выделяемых 11-дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола. Нередко (при позднем выявлении гипертонии) у больных есть вторичные изменения сосудов почек, сердца, глазного дна. В моче иногда выявляют альбуминурию (белок), лейкоциты, эритроциты, цилиндры. Артериальное давление обычно колеблется от 120/70 до 230/170 мм рт. ст.
Диагностике этого заболевания помогает тщательно собранный семейный анамнез – нарушения полового развития у родственников, сочетание низкорослости с бесплодием, рано умершие новорожденные с неправильным строением наружных гениталий.
Рентгенологические методы включают рентгенографию кистей с лучезапястными суставами. С 2–3 лет устанавливают опережение скелетного созревания, причем в дальнейшем разница между паспортным и костным возрастом увеличивается, так что к 10–12 годам зоны роста, как правило, закрываются. Больным с врожденной дисфункцией коры надпочечников свойственна преждевременная кальцинация костно-хондральных соединений и ребер на рентгенограммах грудной клетки.Лечение
Основной является терапия кортикостероидными препаратами с целью компенсации надпочечниковой недостаточности и подавления избыточной секреции андрогенов. Это лечение должно проводиться постоянно, пожизненно. Второе место занимает хирургическое лечение – феминизирующая пластика наружных половых органов у больных с биологическим женским полом. Кроме того, на всех этапах лечения нужно обеспечить адекватную психотерапию, которая приобретает особое значение в случаях неправильного пола и должна предшествовать хирургическому лечению. К лечению детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников необходимо привлекать квалифицированных педиатров-эндокринологов, хирургов-гинекологов, психиатров и психологов. Дети с дисфункцией коры надпочечников должны находиться под диспансерным наблюдением, у них периодически исследуют гормональный профиль.
Успешное лечение кортизоном и его производными подтвердило мысль о первичной недостаточности в организме кортизола. В настоящее время чаще других препаратов применяют преднизолон, который хорошо устраняет глюкокортикоидную недостаточность, в адекватных дозах, не вызывая осложнений, а также подавляет усиленную секрецию адренокортикотропного гормона гипофизом. Устранение стимуляции коры надпочечников уменьшает секрецию андрогенов и образование промежуточных продуктов биосинтеза. При длительном применении преднизолона ослабевает вирилизация, приостанавливаются быстрый рост и развитие больных. У девочек наступает феминизация, у мальчиков – истинное изосексуальное половое развитие.
Терапия при врожденной дисфункции коры надпочечников патогенетическая, так как подавление адренокортикотропного гормона преднизолоном приводит к коррекции биосинтеза гормонов в коре надпочечников и восстановлению гипофизарно-адреналовых связей. В настоящее время в заместительной терапии, помимо преднизолона, применяют кортизон, преднизон и 9-альфа-фтор-гидрокортизон (флоринеф и кортинеф), дезоксикортикостерон-ацетат, реже пролонгированные глюкокортикоидные препараты – преднизолон-триметилацетат, метилпреднизолон и др. Каждому больному подбирают минимальную дозу препарата, которая не оказывает никаких побочных действий, давая хороший лечебный эффект. Побочные реакции наблюдаются лишь при высоких, значительно превышающих физиологические, дозах глюкокортикоидных препаратов.
Индивидуально подбирают лечебную дозу преднизолона, учитывая уровень 17-кетостероидов мочи, тестостерона и 17-оксипрогестерона в сыворотке крови, физическое развитие, костный возраст ребенка, степень вирилизации к началу лечения. Каждую неделю суточную дозу преднизолона снижают на 2,5–5 мг и в конце недели исследуют мочу на содержание 17-КС. Для подбора оптимальной лечебной дозы требуется, как правило, месяц. Доза считается адекватной тогда, когда 17-КС в суточной моче остаются в пределах нормы по костному возрасту ребенка. Исследования показали, что при правильно подобранной дозе больные могут лечиться преднизолоном в течение многих лет. Дозу увеличивают лишь в случае присоединения инфекционных заболеваний, а также несколько повышают с возрастом. Средние дозы преднизолона для детей 1–3 лет составляют 2,5–5 мг/сутки, 4–6 лет – 5–7,5 мг/сутки, 7-10 лет – 5-10, 11–14 лет – 7,5-10 и 15–16 лет – 10–15 мг/сутки.
При сольтеряющей форме адреногенитального синдрома, помимо заместительной терапии преднизолоном, необходимо вводить внутрь поваренную соль и дезоксикортикостерон. Доза препарата зависит от клинической картины болезни.
Наиболее сложно лечение детей с сольтеряющей формой заболевания. Без лечения они почти всегда умирают. Комбинированное лечение преднизолоном, дезоксикортикостероном и введение большого количества солей натрия не только устраняют солевые нарушения, но и препятствуют дальнейшей вирилизации и преждевременному физическому развитию. Дозы преднизолона подбирают так же, как при вирильной форме заболевания. Однако при рвоте и жидком стуле необходимо парентерально вводить гидрокортизон, адрезон или преднизолон. При выраженных нарушениях солевого обмена назначают ДОКСА внутримышечно по 5-10 мг/сутки в зависимости от состояния больного. Дозу регулируют, принимая во внимание исчезновение диспепсических явлений, нарастание массы тела, устранение дегидратации, нормализацию электролитов. К пище добавляют 3–5 г поваренной соли. ДОКСА отчетливо воздействует на минеральный обмен, восстанавливает солевое равновесие, увеличивает объем плазмы. Его применяют внутримышечно в 0,5 %-ном масляном растворе по 1–2 мл. При улучшении состояния дозу постепенно уменьшают, иногда ее доводят до 1 мл через 1–2 дня. В дальнейшем применяют кортикостероидные препараты, влияющие как на солевой обмен, так и на секрецию адренокортикотропного гормона. К ним относится 9-альфа-фтор-гидрокортизон (кортинеф или флоринеф). Его сользадерживающее действие в 5–6 раз выше, чем у дезоксикортикостерона-ацетата, а подавление адренокортикотропного гормона – в 10 раз сильнее, чем у кортизона. Применение флоринефа и кортинефа позволяло уменьшить дозу преднизолона до 2,5–5 мг в день.
Лечение острой надпочечниковой недостаточности проводится так же, как описано в разделе об аддисоновой болезни.Установление пола и его коррекция
Как указывалось выше, адреногенитальный синдром диагностируют не всегда своевременно, чаще всего в 5-7-летнем возрасте. Нередко вследствие выраженных изменений гениталий (значительная гипертрофия клитора) у новорожденных девочек ошибочно определяют мужской пол при рождении. Нередко родители обращаются в клинику лишь тогда, когда дети достигают пубертатного возраста и неправильности в строении наружных гениталий становятся очевидными. Порой родители даже не подозревают, что их «сын» 14 лет, имеющий вполне маскулинное телосложение и все наклонности мальчика, в действительности является дочерью и нуждается в тщательном лечении.