• ГТФ-связывающие белки и ассоциированные рецепторы мембраны, регулирующие метаболизм и проведение сигналов;
• митохондриальные белки;
• деацетилаза гистонов, регулирующая активность генома;
• серин/треониновые протеинкины, фосфоинозитол-киназа, фосфатаза PTEN, протеинкиназа TOR и рецепторы инсулина (контролирующие деление и проведение сигналов в клетку);
• регуляторы экспрессии антистрессорных белков и апоптоза;
• гены репарации ДНК и некоторые другие.
Исследовательский подход, получивший название «анализ локусов количественных признаков» (QTL), на примере нематод, дрозофил и мышей привел к обнаружению десятков генов, вовлеченных в естественный полиморфизм ПЖ и подтвердил участие в естественном полиморфизме ПЖ практически всех известных «геронтогенов».
Физиологические проявления старения
Общие физиологические проявления старения
Старение характеризуется для человека и многих иных живых существ типичными изменениями ряда физиологических показателей организма. Наиболее выраженными и типичными являются следующие:
• снижение скорости проведения нервных импульсов на 15 % от уровня, наблюдаемого в 25–30 лет;
• снижение уровня основного обмена на 20 %;
• снижение содержания внутриклеточной воды – около 25 %;
• снижение сердечного индекса на 30–35 %;
• снижение скорости клубочковой фильтрации на 40–45 %;
• снижение почечного кровотока на 50–55 %;
• снижение максимальной емкости легких на 55–60 %;
• снижение скорости кровотока на 65–70 %;
• снижение числа клеток (в разных органах – на 5–15 %);
• выраженное снижение скорости самообновления органов в результате снижения потенциала клеточного роста (например, в печени движение изотопной метки in vivo замедляется в десятки раз).
Типичным является разновременное начало изменений для разных органов, разная степень выраженности изменений, иногда – разнонаправленность изменений (обычно – как результат развития компенсационных процессов), зачастую выраженное видовое и индивидуальное различие.
Достаточно однородные значения изменений отмечены для некоторых функций, например:
• повышение скорости пульсовой волны как отражение артериосклероза – процесса, связанного с возрастом;
• увеличение частотного порога восприятия звука;
• увеличение расстояния ближнего зрения как отражение снижения аккомодации (ввиду уплотнения хрусталика) и др.
В целом довольно типичны поседение волос, снижение числа желез кожи и слизистых, снижение ЖЕЛ, снижение фильтрации почек и пр.
Для развития старения характерны гетерохронность, гетеротопность, гетерокинетичность и гетерокатефтенность.
Гетерохронность – различие во времени наступления старения отдельных тканей, органов и систем: атрофия вилочковой железы у человека начинается в возрасте 13–15 лет, половых желез – в климактерическом периоде (48–52 лет у женщин), а некоторые функции гипофиза сохраняются на высоком уровне до глубокой старости.
Гетеротопность – неодинаковая выраженность процесса старения в различных органах и структурах одного и того же органа. Так, в нервной системе неодинаково выражены возрастные изменения в разных структурах и даже в пределах одной и той же структуры, например, нейроны в одних извилинах коры головного мозга изменяются более существенно, чем в других.
Гетерокинетичность – развитие возрастных изменений с различной скоростью. В одних тканях они возникают рано, медленно и относительно плавно прогрессируют; в других развиваются позже, но стремительно.
Гетерокатефтенность – разнонаправленность возрастных изменений, связанная, например, с подавлением одних и активизацией других жизненных процессов в стареющем организме.
Процессам старения противостоят приспособительные процессы – так называемые процессы витаукта (В. В. Фролькис):
• повышение процессов гликолиза и увеличение сопряжения процессов окисления и фосфорилирования;
• активация ряда ферментов и биосинтеза ряда белков;
• снижение распада медиаторов и гормонов при снижении их синтеза;
• полиплоидия клеток, гиперплазия аппарата Гольджи и эндоплазматической сети;
• увеличение объема митохондрий при снижении их числа;
• увеличение поверхности клеточной мембраны и гиперплазия самих клеток;
• увеличение числа рабочих капилляров при общем снижении капиллярной сети;
• повышение чувствительности к гуморальным факторам при снижении нервных влияний;
• активация местных регуляторных влияний при снижении общих процессов регуляции и пр.
Таким образом, процесс старения включает сложный комплекс разновременных и разнонаправленных изменений как повреждающей направленности, так и компенсаторных влияний.
Старение сердечно-сосудистой системы
С возрастом закономерно растет артериальное давление (в основном за счет систолического), и повышается среднее динамическое давление крови (в основном за счет снижения эластичности артерий – развития возрастного артериосклероза, предрасполагающего также к атеросклерозу – основной современной патологии пожилых). Изменение давления крови с возрастом характерно для долгоживущих видов и прежде всего для человека.
Венозное давление крови понижается, снижается тонус вен и расширяется венозное русло, что создает застойные тенденции в гемодинамике и способствует тканево-циркуляторной гипоксии.
Типичные возрастные изменения гемодинамики приводят к повышению систолического артериального давления у здоровых людей, однако вопрос о том, что повышение АД является закономерным следствием старения, остается предметом дискуссий и обсуждений.
Для периферического кровообращения характерно постепенное увеличение отношения эластического сопротивления к общему. Увеличение ригидности стенки сосудов частично компенсируется увеличением артериального (и венозного) резервуара крови.
Явления фиброза и гиалинового перерождения свойственны также пре- и посткапиллярам, что ведет к облитерации их просвета. Часто наблюдается также паракапиллярная отечность. Эти явления частично компенсируются развитием капиллярных анастомозов.
С возрастом закономерно снижается частота пульса за счет изменения синусового автоматизма.
На ЭКГ закономерно отмечаются признаки снижения скорости процесса реполяризации и удлиняется электрическая систола сердца, умеренно замедляется атриовентрикулярная проводимость.
Величина сердечного выброса в пожилом возрасте падает (на 1 % в год за счет систолического объема), растет относительная (при снижении абсолютной) потребность миокарда в кислороде.
Минутный объем крови снижается за счет печеночного и почечного кровотока при сохранении сердечного и мозгового. Несколько повышается объем циркулирующей крови за счет остаточного объема крови в полостях сердца и замедляется время полного кругооборота крови.
Нарушается синхронизация волокон сердца при его сокращении, нарушается центральная рефлекторная и условно-рефлекторная регуляция, наступают выраженные и разнонаправленные изменения в активности регуляторных зон гипоталамуса и иных областей мозга.
Чувствительность регуляторных нервных центров к внутрижелудочковому введению адреналина, норадреналина и ацетилхолина при регистрации реакции по повышению артериального давления увеличивается в старости на порядок и более (исследования на кроликах), что способствует затяжному течению гипертензий. При старении закономерно снижается диапазон реактивности сердечно-сосудистой системы на внешние воздействия и гормональные влияния, но растет чувствительность к этим агентам. Нарушаются также рефлексы рецепторов сердца и сосудов (растут пороговые изменения давления, вызывающие прессорные или депрессорные реакции, изменяется состояние пессимума гемодинамического центра и пр.).
Для миокарда в старости характерны прогрессирующий склероз, очаговое снижение трофики с белково-липидной дистрофией, дилатация желудочков сердца, что связано прежде всего с развитием гипоксии на фоне нарушения энергетических процессов, накоплением ионов Na+ и снижением центральных регуляторных влияний на сердце. Ослабляются прямые адренергические влияния на сердце, при введении адреналина развивается энергодинамическая недостаточность.
У пожилых изменяется электромеханическая систола сердца в основном за счет удлинения фазы изометрического сокращения. Фаза быстрого изгнания крови из сердца несколько укорачивается, медленного – удлиняется, сердечный выброс падает.
Изменяется также диастолический период сокращения сердца: удлиняется период изометрического расслабления и фаза быстрого наполнения при относительном укорочении общего периода наполнения.
Рис. 6. Обеднение капиллярного русла с возрастом
Рис. 7. Изменение скорости распространения пульсовой волны по сосудам эластического и мышечного типа у человека с возрастом
Рис. 8. Снижение с возрастом реакции (ЧСС) на стандартную физическую нагрузку (10 приседаний)
Изменение скорости распространения пульсовой волны – одна из наиболее выраженных возрастных характеристик, отражающих склерозирование сосудов с возрастом.
Сниженная реактивность сердечно-сосудистой системы проявляется в снижении реакции ЧСС на стандартную физическую нагрузку.
Старение дыхательной системы
Изменение осанки и деформация грудной клетки – характерные внешние признаки старения, связанные с нарушением тонуса мышц и обызвествлением реберных хрящей, что ведет к нарушению внешнего дыхания. В легких отмечается утрата альвеол, растяжение их и утоньшение, снижается эластичность легочной ткани, развивается старческая эмфизема