арости картина.
Лейкоциты также сохраняются с возрастом примерно на том же уровне. В формуле крови отмечается некоторое снижение молодых (палочкоядерных) форм и относительное повышение лимфоцитов и эозинофильных гранулоцитов.
Количество тромбоцитов с возрастом снижается при сохранении способности крови к свертыванию, хотя в системе свертывания наблюдается разнонаправленное изменение факторов: намного повышается содержание фибриногена и факторов свертывания VII и VIII, а также фибриназы и гепарина (хотя у части лиц происходит, наоборот, снижение их содержания), но резко снижается содержание антитромбина II, необходимого для проявления антикоагулянтных свойств гепарина и антитромбина III. Повышению содержания гепарина отводят компенсаторную роль в связи с его антикоагулянтными свойствами, а также профилактическим свойством в отношении тканевой гипоксии и липопросветляющим эффектом на жиры сыворотки крови.
Все это нарушает стабильность системы свертывания, предрасполагая к заболеваниям сердечно-сосудистой системы, смертность от которых в развитых странах вышла на первое место.
Возрастной иммунодефицит – механизм старения и возрастзависимая патология
После формулировки Ф. Бернетом иммунологической теории старения были подробно изучены и обобщены процессы старения иммунной системы, показана несомненная связь функций иммунной системы с процессом старения. Наиболее значимо, видимо, изменяется продукция тимических пептидов с возрастом, которые после 40 лет уже практически не обнаруживаются в периферической крови. Это ведет к прогрессирующей возрастной атрофии тимуса, затуханию процесса появления новых Т-лимфоцитов, способных распознавать новые антигены: снижается количество «наивных» Т-клеток (СD4+ Т-лимфоцитов – с 55 % в 20 лет до 20 % в 80 лет) и повышается число Т-клеток памяти (с 42 % в 20 лет до 80 % в 80 лет).
Одновременно резко снижается экспрессия на поверхности Т-лимфоцитов CD28+ антигена, который является костимулятором пролиферации при активации антигеном лимфоцитов в ходе иммунного ответа. С возрастом снижается общее соотношение лимфоцитов и нейтрофилов, абсолютное содержание СD4+ и СD8+ клеток, как и В-лимфоцитов, тогда как количество NK (естественных киллеров с фенотипом СD16+СD56+СD57+) повышается (функциональная активность последних, однако, несколько снижается).
С возрастом закономерно повышаются аутоиммунные реакции, антитела против ДНК и тироглобулина, иммуноглобулины крови, а также изменяются функции СD4+СD25+ Т-лимфоцитов, регулирующие аутоиммунные реакции, и снижается альбумин/глобулиновый коэффициент.
Закономерно повышается содержание провоспалительных лимфокинов Il-6 и TNF-a, которые стали называть «лимфокинами старения». Повышается содержание колониестимулирующего фактора для макрофагов, онкостатина, фактора стволовых клеток (лиганд c-kit-молекулы, важной для процессов активации и пролиферации лимфоцитов).
Снижается с возрастом содержание в крови IL-2, IL-10, IL-11 и IL-13, а также IL-7, который, видимо, ответственен за атрофию тимуса. С возрастом повышается чувствительность лимфоцитов к апоптозу, снижается способность к активации и пролиферации, а также к полноценной дифференцировке.
Тестостерон и эстрогены также индуцируют атрофию тимуса, видимо, без участия кортикостероидов, что связывает процессы окончания развития организма и его полового созревания с окончанием формирования иммунитета и последующей его инволюцией.
Значительная роль иммунных механизмов в процессе старения и данные об участии лимфоцитов в регуляции процессов роста соматических клеток позволяют думать об участии иммунных механизмов в возрастной дистрофии тканей – главном механизме старения самообновляющихся тканей.
В норме взаимодействие Т-лимфоцитов и макрофагов необходимо для продукции остеокласт-активирующего фактора. Ряд лимфокинов являются известными регуляторами остеогенеза (стимуляторы ОБ-генеза – ИЛ-1, 3, 6, 11, ФНО, ГМ-КСФ; ингибиторы ОБ-генеза – ИЛ-4, 10, 13, 18, интерферон и др.).
Важнейшими факторами регуляции остеогенеза являются:
• продуцируемый мононуклеарами ФНО (продуцируется лимфоцитами) – резорбция кости;
• ГМ-КСФ (регуляция в костном мозге);
• ИЛ-1 – контроль коллагеназы и резорбции кости;
• интерферон (снижение ИЛ-1 и формирования ОБ);
• ИЛ-7 является прямым ингибитором ОК-генеза.
Лимфоциты имеют рецепторы к ПТГ, потенцирующему костную резорбцию и активирующему Т-лимфоциты, как и рецепторы к кальцитонину, причем Т-лимфоциты способны продуцировать ПТГ-подобную активность; у бестимусных мышей и крыс снижена скорость обмена кости, длина позвоночника и бедренной кости; рецепторы к эстрогенам представлены на ОБ, ОК, макрофагах и Т-лимфоцитах.
Старение пищеварительной системы
В системе пищеварения при старении обнаруживаются выраженные альтерационные процессы, в основе которых прежде всего лежит снижение пролиферации и созревания эпителия слизистой желудочно-кишечного тракта. Обычно это комплекс явлений, характеризуемых как атрофия слизистой и ее желез. Сглаживается рельеф слизистой, снижается общее число работающих энтероцитов, резко утолщается базальная мембрана, нарушается нормальное соотношение эпителия и соединительной ткани, развивается дегенерация интрамуральной нервной системы. Снижение барьерных функций слизистой сопровождается повышением инфильтрации ее защитными элементами крови.
Поджелудочная железа снижает свою деятельность с возрастом. Особенно рано развиваются изменения сосудов, затем наблюдается склероз протоков, кистозное перерождение и нарушение передвижения секрета, гибель ацинозных клеток и междольковый фиброз (паренхима железы может атрофироваться на 60–70 %).
Для секреторных процессов при старении типично снижение их функции. Снижается объем желудочного сока и содержание в нем соляной кислоты и пепсина, ослабляются нервно-трофические и регуляторные влияния. Индуцированное выделение соков снижается меньше, чем базальное. Дефицит синтеза гастромукопротеинов приводит к дефициту внутреннего фактора Кастла с симптомами В12-дефицитной мегалобластной анемии. Снижается также общее количество секрета и содержание всех ферментов поджелудочной железы с развитием диспанкреатизма: наименьшее изменение отмечено для амилазы, наибольшее – для липазы.
Выраженные изменения со стороны мембранного пищеварения, прежде всего гидролиза жиров, ведут к стеаторее; содержание адсорбированной амилазы не изменяется, но градиент ее повышается не с двенадцатиперстной, а с тонкой кишки; снижается также общая скорость движения химуса, что наряду с мышечной атрофией и атонией слизистой ведет к старческим запорам с формированием каловых камней, но иногда развиваются и состояния гиперкинеза кишечника.
Типично также снижение активности лактазы с развитием непереносимости молока. При этом инвертазы сохраняются полностью и сахара усваиваются нормально. Отмечается нарастание возрастного дефицита поступления витаминов и микроэлементов, особенно на фоне развивающегося снижения общей потребности в пище.
Весьма выраженные изменения наступают в микрофлоре кишечника. Снижается число молочнокислых бактерий, кишечной палочки, развивается гнилостная флора. При этом бактерии начинают попадать в зону пристеночного мембранного пищеварения и проходить сквозь стенку кишечника, что ведет к наблюдаемой в старости транзиторной бактериемии.
Старение мочевыделительной системы
Интенсивность возрастной дегенерации почечной паренхимы весьма велика – теряется до 50 % нефронов и более, что сопровождается гипертрофией оставшихся. Гиалиноз и склерозирование, лежащие в основе этих явлений, – возрастзависимые процессы.
Утолщается базальная мембрана клубочков, развивается их дегенерация, что ведет к увеличению доли кровотока через шунты, в обход коры почки.
В артериолах почки наблюдается склонность к гиалинозу. Гистологически в почке отмечают кальцинацию и накопление жира, значительно повышается количество сульфатированных гликозаминогликанов, гидроксипролина.
Клиренсовые пробы, отражающие эффективность функции почки, падают с возрастом значительно, как и средний кровоток и экскреторная функция. Понижается с возрастом также суточный диурез (у долгожителей – наполовину) при сохранности уровня обратной реабсорбции воды в канальцах.
Плотность мочи понижается, падает содержание в ней электролитов, снижается максимальная осмолярность. Концентрационная функция почек в тесте сухоедения обычно не страдает.
Реакция почечной ткани на воздействия характеризуется типично торпидным типом, с удлинением латентного периода и затяжным восстановлением. Роль нервного регуляторного звена с возрастом для почек снижается, а гуморального – повышается.
Рис. 13. Возрастные изменения клиренса почек
Почечные чашечки и лоханки с возрастом теряют эластичность и атрофируются, как и сфинктерные группы, снижается число барорецепторов.
Утолщаются, теряют эластичность и удлиняются мочеточники с нарушением их перистальтики и функции сфинктеров, что ведет к дискинезиям и частым рефлюксам.
Мочевой пузырь изменяется с возрастом мало. Учащенные позывы объясняют снижением его растяжимости и изменением функций сфинктеров и поддерживающего связочного аппарата.
Старение половой системы
Включение и выключение половой функции – важнейшие этапы развития млекопитающих и, видимо, многих иных организмов, отражающие одни из самых существенных моментов в онтогенезе.