;
• увеличение частотного порога восприятия звука;
• увеличение расстояния ближнего зрения как отражение снижения аккомодации (ввиду уплотнения хрусталика);
• выраженное снижение скорости самообновления органов в результате снижения потенциала клеточного роста (в печени движение изотопной метки замедляется в десятки раз).
Застойные тенденции в гемодинамике способствуют циркуляторной и тканевой гипоксии.
Снижение ЖЕЛ и склероз альвеол и капилляров ведет к развитию возрастной дыхательной недостаточности.
Закономерным следствием процессов дистрофии тканей являются возрастные потери объемов скелетной мускулатуры и снижение мышечной силы (саркопения), а также потеря костной ткани (остеопения).
Окончание полового цикла проявляется у женщин как климакс.
Старение системы крови проявляется железо- и В12-дефицитной умеренной анемией.
Для пищеварительной системы характерны атрофия слизистой и пищеварительных желез с развитием синдрома мальабсорбции.
Морфологические изменения мочевыводящей системы проявляются мало, в основном изменениями иннервации мочевого пузыря (учащение позывов).
Старение анализаторов проявляется в возрастной дальнозоркости (повышение ригидности хрусталика), снижении прозрачности роговицы; повышается порог слуха – высота распознавания тона снижается с 20 кГц в 20 лет до 7 кГц в 80 лет.
Возрастной иммунодефицит (видимо, регуляторный процесс) снижает устойчивость к инфекциям и регуляторно снижает скорость клеточного роста соматических тканей, ведя к их дистрофии. Наряду со снижением лимфокинов, стимулирующих иммунный ответ (содержание в крови IL-2, IL-10, IL-11 и IL-13, а также IL-7), и снижением активности естественных киллеров (противоопухолевый иммунитет) повышается активность лимфокинов воспаления Il-6 и TNF-a (хроническое воспаление тканей) и развивается аутоиммуноагрессия (снижение активности Т-супрессоров).
С возрастом снижается психическая активность: эффективность выполнения задач, связанных с гибкостью, интегративностью мышления, творческим подходом, с использованием зрительного анализатора и двигательных реакций, требующих большой скорости выполнения. В то же время сохраняется качество выполнения задач, связанных с опытом и анализом.
Физиологические изменения мозга характеризуются снижением и замедлением кровотока, уменьшением потребления кислорода и глюкозы, уменьшением числа нейронов с разрастанием глии, особенно если это касается регуляторных нервных центров, и изменением их метаболической и электрической активности; типичны также накопление липофусцина и признаки дистрофии и деструкции клеток. В нервных клетках с возрастом увеличивается количество амилоидных телец, аргирофильных зерен, нейромеланина и липофусцина. Работоспособность нервных клеток падает, процессы восстановления отстают, увеличивается реполяризация нейронов после волны возбуждения, удлиняется потенциал действия и снижается лабильность, отмечается развитие гиперполяризации нейронной мембраны.
Исследования обмена нейромедиаторов показывают малую изменчивость общего обмена катехоламинов, серотонина, ацетилхолина и др.
Выражены изменения электрических порогов для ряда нервных центров, регулирующих вегетативные функции. Спинной мозг с возрастом теряет мотонейроны параллельно с выраженным снижением интенсивности кровотока через него. Снижение сухожильных рефлексов нарастает год от года, вплоть до полного их отсутствия в старческих возрастах.
ЭЭГ к старости характеризуется уменьшением частот доминирующих ритмов (снижение частоты альфа-ритма) и их амплитуды.
Закономерны с возрастом атрофия эпифиза и тимуса, гибель клеток в регуляторных центрах гипоталамуса. Для щитовидной железы характерны застойные явления и дистиреоз.
Надпочечники: снижается функция сетчатой зоны (синтез андрогенов), и до глубокой старости не нарушаются функции пучковой зоны (синтез глюкокортикоидов) и клубочковой зоны (синтез минералокортикоидов). Синтез дигидроэпиандростерона снижается резко и рано, в старости его уровень практически нулевой. Мозговой слой надпочечников с возрастом становится преобладающим. Повышается также концентрация адреналина в крови при снижении норадреналина, также увеличивается чувствительность тканей к адреналину по многим параметрам при снижении объема возможностей ответной реакции. Повышается чувствительность надпочечников к АКТГ, снижается реактивная способность желез, падают потенциальные резервы коры надпочечников, быстрее наступает ее истощение, изменяется также чувствительность тканей к действию гормонов надпочечников.
Исследование старения и продолжительности жизни в эксперименте
Простейшие как модели старения
У простейших процессы старения и самообновления – внутренней регенерации – имеют непосредственное отношение к процессам роста и развития, в том числе и к половым процессам.
Известно, что биологическая регенерация тесно связана со способами размножения – половым и бесполым. В цикле развития многих видов беспозвоночных с чередованием поколений (губок, кишечнополостных, червей и др.) бесполые особи постоянно обновляются за счет стволовых клеток (СК) и старение у них отсутствует. После деления полихет и олигохет на фрагменты происходят увеличение числа СК, их миграции и трансдифференцировки в системе СК, и формируются новые особи, которые бывают всегда моложе родительских. Система СК гидроидов образуется из эмбриональных СК – ЭСК, больших I-клеток, которые дают клетки-предшественники (малые i-клетки, нервные, секреторные и др.). Обновление организма осуществляется за счет активации СК нейропептидами, которые секретируются нейросекреторными клетками. С другой стороны, эти пептиды тормозят развитие гонад и половое созревание.
Многие виды гидроидов, червей, немертин, мшанок, асцидий и др. при сезонном похолодании и голодании редуцируются. При этом подавляется половое созревание и образование гамет, разрушаются старые клетки, а новые ткани образуются за счет СК. При полной редукции тела первой разрушается половая система, последними гибнут СК. Электронно-микроскопические исследования показывают сходство в обновлении тканей у молодых и голодающих олигохет, в отличие от интактных взрослых. В опытах с голоданием планарий их ПЖ увеличивалась более чем в 25 раз. Четкие данные по старению одноклеточных можно видеть на примере дрожжей. Старые дрожжевые клетки резко снижают синтез белка (в разы) и увеличивают жировые включения (на порядок).
Обычная амеба является излюбленным простейшим для изучения старения, в частности, для решения вопроса о необходимости деления для полноценного самообновления.
Известны опыты по многократному удалению части цитоплазмы у амебы, что приводит к прекращению деления (так как амеба не успевает дорасти до нужного размера), при этом ПЖ (как период между делениями) многократно возрастает. Такое удаление цитоплазмы является стимулом для усиленного роста и самообновления клетки, хотя, несомненно, деление клетки имеет дополнительные механизмы самообновления, не наблюдающиеся при остановке клеточного деления. Наиболее полноценным оказывается половой процесс – деление с обновлением и «перетасовыванием» генного материала одноклеточных, что дополняется также взаимной конкуренцией клеток между собой на уровне популяции у многоклеточных.
В ходе подготовки к делению простейшие претерпевают выраженные изменения – лизируется ряд внутренних и внешних структур (жгутики и пр.), которые затем возникают заново. Таким образом, деление простейших – сложный процесс многогранного самообновления, в котором и проходит жизнь типичных одноклеточных организмов; простейшие или одноклеточные – вовсе не простые организмы, они имеют сложное строение и циклы развития и тесно связаны в жизни, росте и развитии с внешней средой.
Старение других организмов
Значительные успехи в увеличении ПЖ достигнуты при изучении Caenorhabditis elegans (C. elegans). Это маленькая свободно живущая нематода, ее генóм полностью изучен в 1998 году.
Длина взрослой особи – около 1 мм, тело состоит примерно из 1000 соматических и 1000–2000 половых клеток. Генетический аппарат C. elegans очень простой: в 6 парах гомологичных хромосом содержится, по-видимому, около 3000 жизненно важных генов. Гаплоидный геном содержит 80 млн пар нуклеотидов (в 17 раз больше, чем у E. Coli, и в 38 раз меньше, чем у человека). С помощью мутационного анализа идентифицировано около 800 генов.
Цикл развития C. elegans – около 9 суток, состоит из 4 личиночных (3–5 дней) и репродуктивной стадий. Установлены гены (daf-1, daf-2, daf-16, age-1), ответственные за замедление развития, метаболизма и увеличение ПЖ. Известно более 50 мутантов с увеличенной ПЖ, но часто с аномалиями развития.
Существование популяций С. еlegans с разной длительностью жизни убедительно демонстрирует, что темп старения находится под генетическим контролем. C помощью химических мутагенов удалось получить червей с большей на 50 % для СПЖ и в 2 раза – для максимальной продолжительностью жизни. Ген аge-1 определяет активацию спермы, он рецессивен и плотно сцеплен с геном fer-15, влияющим на репродукцию, возможно, это один и тот же ген; при этом одной из функций продукта дикого типа гена age-1 может быть усиление репродуктивных свойств, а другой – снижение продолжительности жизни.
Было обнаружено, что мутации в ряде других генов, названных «