Теория запрограммированности количества делений для каждой клетки (теория Хейфлика) основывается на выявлении замедления клеточного роста культур фибробластов после 50 пассажей. В дальнейшем, однако, было показано, что это в большей мере культуральный феномен и только для некоторых типов клеток.
Большое значение имеет теория стационарного старения клеток (А. Н. Хохлов, МГУ), которая показывает, что снижение скорости клеточного роста само по себе уже достаточно для проявления признаков старения клеток.
В настоящее время проявляется интерес к следующим ГП, отобранным Институтом изучения старения (NIA) Национального института здравоохранения (NIH) США для мультицентровых исследований в рамках программы «Interventions Testing Program» и перспективных для человека:
• ресвератрол;
• митохондриально-адресованные соединения;
• куркумин;
• экстракт зеленого чая, куркумин;
• рыбий жир;
• глицин и инулин;
• краситель «метиленовая синь»;
• аспирин;
• NFP;
• NDGA;
• 4OHPBN;
• CAPE;
• analapril maleate;
• rapamycin;
• simvastatin;
• oxaloacetic acid;
• medium chain triglyceride oil;
• 17α estradiol, acarbose;
• metformin;
• protandim;
• INT767 FXR/TG5R agonist;
• HBX [2(2hydroxy phenyl)benzoxazole];
• ursolic acid;
• TM5441 – inhibitor of PAI1;
• 17dimethylaminoethylamino17demethoxygeldanamycin hydrochloride (17DMAG);
• mitoQ;
• aminocycline;
• β-guanadino propionic acid (BGPA);
• MIF098;
• nicotinamide riboside;
• canagliflozin – SGLT2 inhibitor;
• candesar tan cilexetil;
• geranylgeranyl acetone;
• hydrogen sulfide – SG100.
Следует отметить, однако, что эти вещества часто были отобраны за счет влияния на возрастзависимые заболевания или при влиянии на экспериментальные модели (низкоорганизованных животных), несравнимые с человеком и вообще с млекопитающими, или по чисто теоретическим представлениям, поэтому в настоящее время их нельзя отнести к ГП человека. Достаточно сказать, что широко пропагандируемый рапамицин показал некоторое повышение МПЖ в эксперименте на старых мышах лишь в 1–2 исследованиях, при этом применяемые параллельно ресвератрол и симвастатин, тоже включенные NIA в программу, не оказали никакого влияния.
Пиколинат хрома является одним из наиболее эффективных ГП у млекопитающих: повышение ПЖ в эксперименте у мышей 36 %. Препарат стимулирует митогенактивируемую киназу p38 и транспортер глюкозы, кроме того, он активирует ядерный фактор Nrf2 и гены семейства FOXO, а также белки инсулинового сигнального пути IGF-1.
N-ацетилцистеин повышает МПЖ и СПЖ мышей обоего пола на 40 %; он является антиоксидантом и активатором регенерации глутатиона.
Показано в эксперименте на мышах повышение ПЖ на 18 % при потреблении пантотеновой кислоты в дозе 300 мг в день.
Эпигаллокатехин галлат, содержащийся в чае, увеличивает ПЖ крыс на 8–12 недель; основной эффект его, как считают, – сигнальный путь фермента АМФ-зависимой протеинкиназы (АМРК); он активирует гены сиртуина, транскрипционного фактора FOXO и антиоксидантные эффекты.
Метопроллол (селективный β1-адреноблокатор) в дозе 30 мг/кг в сутки повышает СПЖ у мышей на 10 %.
Рапамицин (антибиотик группы макролидов, иммуносупрессор и антиопухолевый агент, активатор аутофагии) повышает ПЖ мышей на 25 %.
Эналаприл (ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, обладает свойствами АО) при кормлении в возрасте 10–26 месяцев повышает выживаемость крыс к 26-му месяцу на 45 %.
Экстракт гинкго двулопастного повышает ПЖ крыс; он подавляет активность сигнального пути TOR и обладает антиоксидантной активностью.
Карнитин (аминокислота – источник энергии в мышцах) повышал ПЖ мышей на 9 % при применении, начиная с 12 месяцев. Карнитин является антиоксидантом и снижает липопероксидацию в органах и тканях.
Аналогично повышал ПЖ мышей глюкозамин, снижая накопление конечных продуктов глюкозилирования в мышцах, ингибируя гексокиназу и глюкокиназу, препятствуя гликолизу; он также подавляет ген рецептора IGF-1 и фосфорилирование киназы Akt; активирует антиоксидантную защиту.
Нордигидрогваяретовая кислота, ингибитор липоксигеназы и корректор обмена арахидоновой кислоты), в дозе 3,5 мг/кг повышала ПЖ мышей.
Имеются данные о пролонгирующем жизнь крыс действии ряда препаратов, содержащих комплекс витаминов, аминокислот и микроэлементов (декамевит, квадевит, ампевит и оркомин).
Скармливание янтарнокислого натрия крысам с 20-месячного возраста в течение 1,5 лет (300 мг/кг курсами по 10 дней с перерывами в 1 месяц) приводило к увеличению максимальной ПЖ на 12 %.
Добавление к корму мышей предшественника катехоламинов ДОФА (3,4-диоксифенилаланин) в больших дозах (500 мг/кг) увеличивало длительность репродуктивного периода и ПЖ.
Имеются данные о том, что применение ингибитора моноаминооксидазы типа В депренила увеличивает продолжительность жизни мышей, крыс и собак.
Введение долгоживущим мышам Balb/c гормона роста (30 мкг/мышь 2 раза в неделю) с 17-месячного возраста в течение 13 недель уменьшало смертность животных в течение всего периода инъекций с 67 % в контроле до 7 % в подопытной группе.
Синтетический эстроген хлоротрианизен и препарат конъюгированных эстрогенов премарин в сравнительно малых дозах существенно увеличивали выживаемость крыс: к 24-му месяцу опыта в контроле были живы 45 % самцов и 60 % самок, тогда как в группе крыс, получавших хлоротрианизен в дозе 0,05 мг/кг, – 75 и 95 %. Длительное скармливание крысам широко применявшейся в качестве контрацептива комбинации норэтинодрона и этинилэстрадиола (50:1) в малых дозах существенно увеличивало продолжительность их жизни.
По данным Pierpaoli и Maestroni, старые мыши, которым с питьевой водой на ночь давали мелатонин, жили на 20 % дольше контрольных. Эти данные были перепроверены на мышах различных линий, крысах, плодовых мушках и плоских червях, хотя геропротекторный эффект мелатонина не был одинаков или отсутствовал.
Препарат тимуса на 20 % увеличивает среднюю продолжительность жизни мышей и на 2,5 месяца – максимальную ее продолжительность. Синтетический дипептид тимуса тимоген (альфаглутамилтриптофан натрия) обладал отчетливым геропротекторным эффектом и при этом снижал частоту развития спонтанных опухолей у крыс. Аналогично, синтетический дипептид тимуса вилон (LLysLGlu) оказывал геропротекторный эффект в опытах на мышах. Применение вилона повышало физическую активность и выносливость мышей, снижало температуру их тела, увеличивало продолжительность жизни животных и угнетало развитие у них спонтанных опухолей; длительное введение вилона не оказало никакого неблагоприятного влияния.
Начиная с пионерских работ C. McCay в многочисленных исследованиях была установлена способность ограниченной по калорийности диеты сдерживать рост крыс и мышей и увеличивать среднюю и максимальную продолжительность их жизни. Ограничение калорийности питания увеличивало продолжительность жизни также у рыб, амфибий, дафний, насекомых и других беспозвоночных. В исследованиях на приматах (главным образом макаках-резусах) получены первые свидетельства тому, что, по крайней мере, некоторые физиологические эффекты ограниченной по калорийности диеты, наблюдаемые у грызунов, воспроизводятся и у этих обезьян, чего не отмечено для человека.
Среди этих эффектов – уменьшение уровня глюкозы и инсулина в крови, снижение температуры тела, снижение энергозатрат. Установлено, что именно общее снижение потребления калорий, а не какого-либо ингредиента пищи определяет геропротекторный эффект голодания.
В большинстве исследований содержание крыс на низкокалорийном рационе начинали в молодом возрасте, что приводило к замедлению роста животных и задержке полового созревания. Когда их переводили на нормальный рацион, рост возобновлялся, они достигали половой зрелости и умирали в гораздо более позднем возрасте, чем животные, получавшие корм без ограничения; увеличение ПЖ достигалось за счет удлинения ювенильного периода, а не периода зрелости. Ограничение калорийности питания, начатое в зрелом возрасте (с 12–13-го или 17-го месяца жизни), тоже существенно увеличивает среднюю и максимальную ПЖ мышей долгоживущих линий.
За метформином прочно утвердилось представление как о средстве, миметирующем калорийограниченную диету, которая остается наиболее признанным в геронтологии средством продления жизни. Влияние метформина на старение связано, видимо, с влиянием на инсулиноподобные факторы роста и гормоны роста (ГР) и имитацию метформином эффектов голодания. При длительном введении фенформина самкам мышей линии С3Н/Sn средняя ПЖ увеличилась на 21 %, а максимальная – на 26 %, при этом в 4 раза уменьшилась частота спонтанных опухолей. Во всех возрастных группах применение метформина снижало у мышей температуру тела и замедляло возрастное выключение эстрального цикла.
Имеются сведения об успешном использовании в качестве геропротекторов ингибиторов биосинтеза белка, в частности оливомицина. Кроме того, оливомицин обладает свойствами комплексонов, связывая ионы некоторых металлов. Под влиянием препарата на 15 % увеличивалась средняя и на 23 % – максимальная ПЖ, существенно снижалось содержание липидов в сыворотке крови, замедлялось наступление возрастных изменений ряда важных функциональных и структурных показателей.