среднестатистическими для данного календарного возраста (КВ). Показатели, входящие в состав теста БВ, это и есть биомаркеры (БМ) старения, используемые для вычисления БВ организма в целом и БВ его отдельных органов и систем.
К БМ старения, количественно характеризующим БВ отдельных органов и систем (парциальный БВ – БВп), может быть предъявлен ряд требований, исходя из принципов и методов построения имеющихся систем определения БВ и теоретически важных требований.
Таким образом, биологический возраст – это суммарный остаточный функциональный резерв организма на данный возрастной период. Обычно он рассчитывается в отношении к среднестатистической возрастной норме и выражается в годах.
Требования к биомаркерам старения
По данным литературы, количество БМ для систем определения БВ колеблется для различных школ от 5 до 30, а в некоторых случаях – до сотен (обычно для используемых биохимических показателей, часто полуколичественных и индивидуально вариабельных). Можно с использованием системного анализа оптимизировать количество БМ для теста БВ и оценить принципы их подбора.
С точки зрения системного анализа организм является единой системой со взаимосвязанными параметрами, поэтому информативность теста, отражающего общее состояние системы, по мере увеличения числа тестов, вначале растет, но начиная с порядка 10–12 их количества не только не сопровождается значимым увеличением важной информации о системе, но даже увеличивает дисперсию, так как падает отношение полезного сигнала к «шуму». С другой стороны, небольшое количество БМ (2–5) ведет к возможности большой ошибки вследствие индивидуальных «выбросов» отдельных показателей БМ. Кроме того, малое значение БВ не позволяет решать достаточно точно задачу оценки типа и профиля индивидуального старения, что важно и является основой индивидуальной профилактики старения.
Исходя из этого, оптимальным числом БМ для целей полноценной диагностики БВ является порядка 10–15 показателей, с учетом требуемых точности, информативности, трудоемкости, доступности и стоимости диагностики индивидуального БВ человека.
Другим перспективным подходом, который может быть предложен для минимизации трудозатрат при определении БВ, может быть двухступенчатое определение этого показателя. На первом этапе тестирования используется минимальное количество БМ, например до 5, затем, если БВ сильно отклоняется от календарного, используется более широкая шкала БМ, где уже до 15 показателей. Такое тестирование занимает более часа времени.
Как отбирать параметры для оценки БВ
Можно определять психологический, интеллектуальный, социальный возраст человека. Наряду с итоговым БВ организма, некоторые специалисты в разных сферах жизнедеятельности предлагают определять БВ его систем – сердечно-сосудистой, нервной, иммунной, дыхательной, костно-мышечной и так далее. Вероятно, за всем этим многообразием стоит желание человека профессионально оцифровать свое биологическое время.
Стоит сказать, что надо учесть, что ни один показатель не может подходить для всех этапов онтогенеза, от детства до периода долгожительства. Одновременно каждый критерий или биомаркер, как и их наборы («батареи» или «линейки»), для измерения старения имеет ограничения. Поэтому поиск некоего идеального набора показателей старения вряд ли закончится успешно. Тем не менее при отборе самих показателей крайне важно пользоваться определенной методологией.
Многие тесты и «батареи» из этих тестов не получили широкого распространения в связи с необходимостью использования специального профессионального оборудования и знания авторских изменений даже в общепринятых методиках исследований, сложностью, длительностью, требованием больших затрат времени.
Т. Л. Дубина и Н. А. Разумович определили (1975) следующие критерии отбора параметров для оценки БВ.
1. Направленность и закономерность изменений.
2. Корреляция с хронологическим возрастом.
3. Интенсивность изменений.
4. Независимость от воздействий.
5. Безопасность исследуемых тестов.
6. Независимость от патологических процессов, сопровождающих старение.
Критерии для отбора показателей БВ от R. Arking (1991).
1. Параметр должен меняться с возрастом со скоростью, которая отражает скорость старения.
2. Он должен отражать физиологический возраст.
3. Необходимо постоянно контролировать изменения какого-либо важного для организма процесса.
4. Он должен быть существенными для поддержания здоровья.
5. Служить предиктором продолжительности жизни.
6. Служить ретроспективным маркером старения.
7. Быть легко, воспроизводимым.
8. Отражать изменения, происходящие за относительно короткое время.
9. Быть измеримыми у разных видов животных.
10. Быть нелетальным и желательно неинвазивным, и минимально травматичным.
В. Н. Крутько и В. И. Донцов издали методическое пособие по количественной оценке старения и БВ (2001). В трудах секции геронтологии МОИП при МГУ им. М. В. Ломоносова за 2018 год также отражен подход этих авторов к данному вопросу. Эти эксперты указали, что при выборе показателей для оценки БВ из огромного множества возможных биомаркеров следует учитывать ряд требований, выполнение которых существенно повышает информативность и качество оценки.
1. Показатель БВ обязательно должен значительно изменяться (желательно в несколько раз) в промежутке времени от половозрелости до глубокой старости.
2. Показатель БВ должен быть высоко, коррелированным с календарным возрастом.
3. Межиндивидуальная дисперсия показателя не должна превышать величины изменения его среднего значения с возрастом за 5-летний временной интервал.
4. Должна иметь место низкая чувствительность выбранного показателя к болезням (болезни не должны имитировать изменение показателя БВ).
5. Обязательно должно наблюдаться изменение показателя БВ для всех членов популяции с возрастом.
6. Желательно, чтобы тестирование показателя БВ было простым для экспериментатора и легким для обследуемого.
7. Предпочтительны аппаратные методы тестирования с дистанционным и пассивно-контактным типом съема сигнала.
8. Показатель БВ должен быть индикатором достаточно значимого процесса возрастной физиологии и должен иметь смысловую, морфологическую и функциональную интерпретацию, отражать степень возрастной дезинтеграции организма или системы.
9. Кроме этого, при определении БВ желательно учитывать показатели патологического возраста, предусмотреть оценку профиля старения по системам и органам, учитывать апробированные в мировой практике тесты, формулы и современные средства информатики.
Критерии для отбора биомаркеров старения (Ingram et al., 2001):
1. Нелетальны и легковоспроизводимы.
2. Легко выявляют существенные нарушения в течение относительно короткого времени.
3. Существенны для эффективного поддержания здоровья и предупреждения болезней.
4. Существенная стабильность индивидуальных различий.
5. Отражают измеряемый параметр, который может быть предсказуем в более позднем возрасте.
6. Существенные лонгитудинальные возрастные изменения соответствуют данным, полученным в поперечных исследованиях.
7. Отражают некоторые фундаментальные биологические процессы старения и обмена.
8. Должны быть воспроизводимы при сравнении животных разных видов.
9. Скорость возрастных изменений пропорциональна различиям в продолжительности жизни среди различных видов.
10. Стоит сказать, что вряд ли можно найти критерии БВ для разных периодов онтогенеза, так как период взросления и период инволюции, по сути, – разнонаправленные процессы. И одинакового подхода здесь быть не может.
О. В. Коркушко с соавторами из НИИ геронтологии Украины также сформулировали (2002) ряд требований, которым должны удовлетворять тесты, используемые для определения БВ.
1. Тесты должны нести информацию о функциональном состоянии организма, системы обменных процессов, регуляторных особенностях организма.
2. Данные этих тестов должны хорошо коррелировать с календарным возрастом, причем чем выше корреляция, тем надежнее данный тест.
3. Тест должен иметь не только количественную оценку, но и быть хорошо воспроизводимым на основе индивидуальных различий.
4. Чем меньше корреляционная связь одного показателя с другим, тем выше информационное значение каждого из них в оценке БВ.
5. Тесты должны быть пригодны для применения у лиц любого возраста, просты, быстровыполнимы.
6. В комплекс предлагаемых тестов следует включать функциональные нагрузки.
7. Применение комплекса тестов с последующим расчетом БВ на основании уравнения множественной регрессии дает возможность более точно определить БВ, чем на основании любого одного теста.
Американская федерация исследований старения (AFAR) предложила следующие критерии отбора биомаркеров старения (2015).
1. Они должны предсказывать скорость старения (должны точно указывать, где находится человек в его общей продолжительности жизни, и они должны быть лучшим предсказателем продолжительности жизни, чем хронологический возраст).
2. Показатель должен отражать основной процесс, лежащий в основе процесса старения, а не последствия болезни.
3. Показатель не должен причинять вреда человеку (например, это анализы крови или методы визуализации).
4. БМ должно быть можно протестировать на лабораторных животных, прежде чем валидировать на людях.
Критерии отбора БМ (Новоселов В. М., 2021).
1. Регистрируемый параметр должен отражать фундаментальные патофизиологические процессы, происходящие в организме человека, которые лежат в основе снижения его жизнеспособности.
2. Параметр БВ должен иметь линейный характер зависимости от хронологического возраста вне зависимости от того, прямая это или обратная зависимость. Параметр не может иметь разнонаправленные изменения в течение жизни после 30 лет.