Известное снижение с возрастом общего метаболизма, снижение реактивности и устойчивости организма однозначно можно интерпретировать как снижение «открытости» системы и ее обновляемости, а также изменение связей с внешней средой.
На биохимическом уровне увеличение энтропии проявляется снижением упорядоченности метаболизма, снижением уровня обмена макромолекул (репарации ДНК в первую очередь), накоплением «ошибок» (в том числе мутаций), снижением количества митохондрий и т. п. Снижение «активной протоплазмы» можно четко измерять как степень склероза и накопления кальция в тканях, как снижение дыхания тканей и уровня синтеза белка и ДНК, а также по содержанию общей и внутриклеточной воды, по степени гидратации молекул и пр.
Таким образом, общие представления об энтропии как очень абстрактном показателе прямо выливаются в целый ряд проявлений, смысл возрастных изменений которых можно четко понять с учетом теоретических представлений о сущности, смысле и общей причине феномена старения.
«Ремонт» любой системы возможен и реально происходит единственно возможным способом – путем замены старых структур новыми. У живых организмов обновляются все уровни их организации: на уровне молекул (метаболизм); на внутриклеточном уровне – субклеточные структуры; на уровне клеточных популяций – деление клеток; на уровне надклеточных популяций (нефроны, альвеолы и пр.); на уровне регенерации органов и тканей (хвост у аксолотля и пр.).
Чем выше уровень структуры и уровень организации, тем меньше оказывается возможность полного восстановления.
Существуют полностью не обновляющиеся (кроме метаболизма) организмы, например, дрозофилы, которые, являясь постмитотическими организмами, не имеют делящихся клеток, срок жизни для них детерминирован и очень мал, старение как процесс выражено и происходит целиком по стохастическому типу – случайная гибель клеток и надклеточных структур.
В противоположность этому существуют полностью обновляющиеся организмы: гидры не имеют необновляющихся клеток и структур, их старение не выражено и продолжительность жизни не детерминирована.
Типы гипотез и теорий старения
Существует множество теорий, направленных на объяснение природы старения, и существуют различные системы их классификации. Наиболее признано деление теорий старения на стохастические и регуляторные, к ним часто добавляют накопительные теории старения (которые, в целом, можно свести к стохастическим).
Вот как об этом написал известный советский и российский биогеронтолог А. М. Оловников (1936–2022): «Есть много теорий, призванных объяснить характер старения, и существуют разные системы их классификации. Однако все теории старения можно разделить на две принципиально различные категории: стохастические теории старения (пассивное накопление случайных ошибок или “износ” тела) и теории запрограммированного старения (старение как активный и неслучайный процесс)».
Также есть абстрактные теории, не затрагивающие конкретных механизмов старения (эволюционная теория Вейсмана и пр.), и множество частных теорий старения, рассматривающих отдельные механизмы как причину старения. Часто теории старения, по сути, не о старении, а о формировании продолжительности жизни вида.
Стохастические теории старения обращают внимание на увеличение с возрастом числа поврежденных элементов организма – хроматина и генов, белков, митохондрий, клеток, тканевых структур – и снижение их числа, если эти элементы не регенерируются: нервные клетки, нефроны, альвеолы и пр.
Основным недостатком стохастических теорий является игнорирование ими большого числа воспроизводящихся элементов: метаболизм для молекул, деление для клеток, регенерация для органов и тканей, старение которых часто выражено даже в большей мере, чем необновляющихся клеток и тканей. Также часто такие теории главное внимание уделяют одному отдельному механизму реализации повреждений (хотя сам стохастический механизм предполагает наличие самых разнообразных повреждающих влияний). Так, наиболее признанная и типичная свободнорадикальная теория повреждений не подтвердилась на практике: эффект антиоксидантов на продолжительность жизни в эксперименте отсутствовал, а малые дозы облучения даже снижали число спонтанных мутаций с возрастом.
Регуляторные теории старения опираются на окончание процессов роста и развития как запрограммированные процессы, например, включение и выключение полового цикла. Однако поиск «часов старения» оказался безрезультатным, а влияния изменений длительности полового процесса, как и размеров организма, на скорость старения не обнаружилось. Тем не менее ряд процессов, типичных для старения, несомненно, носят регуляторный характер: включение и выключение полового цикла и изменение фона половых гормонов, прекращение роста и снижение гормона роста в крови, атрофия с возрастом эпифиза и тимуса со снижением уровня иммунитета, снижение с возрастом факторов роста крови и скорости самообновления клеток кожи и слизистых и ряд других процессов.
Накопительные теории подчеркивают роль «загрязнения» с возрастом клеток, органелл и тканей тяжелыми металлами и продуктами метаболизма (например, липофусцин в старости может занимать до ¾ объема нервных клеток, а снижение его центрофеноксином стимулирует мозговые функции). Однако эффекты «очистки» организма излюбленными и многочисленными средствами поклонников здорового образа жизни практически не влияют на старение и продолжительность жизни. Видимо, доля таких процессов в собственно старении составляет не более 5–7 % – на столько изменяется биовозраст и длительность жизни при регулярном приеме энтеросорбентов.
Ряд теорий носит более абстрактный характер, отвечая скорее на вопрос, «почему существует старение», чем «как оно происходит». Так, Вейсман предполагает, что эволюция «создала» старение, чтобы «дать дорогу молодым», что явно имеет идеалистический смысл и игнорирует тот факт, что эволюция не имеет цели и до старости фактически в природных условиях никто не доживает.
Основные гипотезы и теории старения
Точно подсчитать все гипотезы и теории о механизмах старения вряд ли возможно. Да и как провести их учет, ведь сам процесс умножения этих гипотез кажется бесконечным.
Вот список основных теорий и гипотез, которые выстроены в хронологическом порядке их опубликования с конца XIX века по настоящее время (в основном).
1. Теории запрограммированной смерти и зародышевой плазмы Августа Вейсмана.
2. Гипотеза бактериальной аутоинтоксикации организма Ильи Ильича Мечникова, который считал старение человека результатом прямой интоксикации организма продуктами жизнедеятельности бактерий кишечника. На наш взгляд, Илья Ильич еще в 1903 году просто и концентрированно подал идею, что наука о старении и тема длительности жизни человека – интересная задача именно с точки зрения практической составляющей. «Наука не только не имеет никакого средства против старости, но она даже почти ничего не знает относительно этого периода жизни человека и животных».
3. Энергетическая гипотеза Макса Рубнера (1908), которая декларировала, что каждый организм способен переработать в течение жизни строго определенное количество энергии с учетом веса тела.
4. Учение о тектологии А. А. Богданова (Малиновского). Он утверждал, что в организме действуют две противоположные тенденции: повышение устойчивости вследствие интеграционных процессов, стремление к равновесию и понижение устойчивости, вызванное появлением «системных противоречий».
5. Гипотеза лидера советских эволюционных морфологов и эмбриологов И. И. Шмальгаузена, рассматривающая старение в эволюционном аспекте.
6. Гипотеза накопления мутаций. Была впервые выдвинута в 1954 году физиком Лео Сцилардом, который, наблюдая за действием радиации, пришел к выводу, что она ускоряет процессы старения.
7. Свободнорадикальная теория старения Д. Хармана.
8. Теория катастрофы ошибок Л. Оргела.
9. Иммунологическая гипотеза Р. Уолфорда.
10. J. Bjorksten рассматривал перекрестные сшивки как основу возрастных изменений. Автор утверждает, что в организме присутствует достаточное количество потенциальных сшивающих агентов, которые и делают процессы старения неизбежными.
11. Гипотеза накопления мутаций, предложенная П. Медаваром, дает оценку феномену старения как побочному итогу процесса естественного отбора. Вероятность размножения индивидуума зависит от его возраста, достигая пика сразу после наступления половой зрелости, после чего она уменьшается в связи с увеличением вероятности смерти как от внешних, так и от внутренних причин. Вредные мутации, которые проявляются поздно в жизни, в возрасте, до которого большая часть популяции не доживает, будут испытывать значительно меньшее эволюционное давление, потому что их носители уже передали свои гены следующему поколению и уменьшение числа наследников из-за этих мутаций незначительно.
12. Теория ограничения клеточного старения Л. Хейфлика объясняет старение организма снижением пролиферативного потенциала клеток.
13. Теломерная гипотеза А. М. Оловникова или теория маргинотомии – отсчета клеточных делений и старения вследствие недорепликации последовательностей ДНК теломерных участков на концах хромосом. Гипотеза подтверждена, лежит в основе большого направления в биологической науке и только уже поэтому может считаться теорией.
14. Гипотеза свободнорадикального редокс-таймера В. К. Кольтовера – это концепция детерминированной надежности биосистем, согласно которой основной причиной старения служит генетически запрограммированный дефицит надежности функциональных элементов всех уровней организации.
15. Термодинамическая гипотеза старения А. И. Зотина.
16. Эпигенетические гипотезы старения.
17. Элевационная теория В. М. Дильмана о первичности гипоталамической регуляции онтогенеза и ординарном формировании возрастзависимой патологии. Иногда о ней говорят как о нейроэндокринной теории Дильмана, в которой организация развития и старения обеспечивается центральным регуляторным пейсмейкером. Подтверждена бесконечным множеством работ и клинической практикой и, без сомнения, является одной из самых узнаваемых теорий старения.