18. Гипотеза М. В. Благосклонного продолжает и развивает теорию В. М. Дильмана в рамках парадигмы «старение – продолжение процесса развития». Автор утверждает, что первопричина старения – не в накоплении молекулярных повреждений, а итог неадекватной активации сигнальных путей, первичной в отношении которых является гиперфункция гипоталамических центров.
19. Гипотеза феноптоза В. П. Скулачева, который считал, что старение организма есть особая биологическая функция, а не результат поломки сложной живой системы.
20. Теория ограниченной пролиферации А. Н. Хохлова.
21. Гипотеза антагонистической плейотропии Дж. Вильямса, согласно которой старение способствует выживанию в раннем возрасте, например, ограничивая развитие онкозаболеваний, но в конечном итоге ограничивая продолжительность жизни по мере накопления дисфункциональных стареющих клеток.
22. Гипотеза одноразовой (расходной) сомы Т. Кирквуда и Р. Холлидея была предложена в попытке создать основу для объяснения вариаций продолжительности жизни и старения у животных различных видов. Гипотеза предполагает, что организмы тратят силы на жизнеобеспечение и репарацию своей сомы в соответствии со своими ожиданиями относительно будущей продолжительности жизни и возможностей для размножения. У разных видов существует необходимость поддерживать свою сому на протяжении разных промежутков времени.
23. Адаптационно-регуляторная гипотеза В. В. Фролькиса.
24. Новая иммунная теория В. И. Донцова: регуляция клеточного роста и деления в целостном организме представляет собой центральный механизм роста, развития и старения организма. Морфологическим субстратом главного механизма старения могут являться регуляторные центры гипоталамуса. Случайная по своей природе скорость гибели стимулирующих клеточных популяций в регуляторных центрах может определять скорость старения.
25. Термодинамическая теория Г. П. Гладышева на основе положения о свободной энергии Гиббса – теория биологической эволюции и старения живых существ. Автор полагает, что второго начала термодинамики в формулировке Р. Клаузиуса и Дж. У. Гиббса, закона временных иерархий, принципа стабильности вещества и ряда их хорошо известных положений вполне достаточно для выявления «движущих сил» развития и старения живых организмов.
26. Редусомная (она же редумерная) гипотеза А. М. Оловникова. Редусомы – это гипотетические перихромосомные частицы, возникающие при дифференцировках в ходе морфогенетического развития организма. Покрытая белками линейная молекула ДНК редусомы – это копия сегмента хромосомной ДНК. Редусомы расположены преимущественно в субтеломерных регионах хромосом. Подобно теломерной ДНК, линейная ДНК редусомы с течением времени укорачивается. Укорачивание молекул редусомной ДНК меняет с возрастом уровень экспрессии различных хромосомных генов и благодаря этому служит ключевым средством измерения биологического времени в онтогенезе и процесса старения как его части. До настоящего времени не является подтвержденной.
27. Теория системной эндотоксинемии и эндотоксиновой агрессии М. Ю. Яковлева, который рассматривает воспаление и старение как звенья одной цепи в системе иммунного ответа.
28. Метрономная гипотеза А. М. Оловникова, предполагающая в итоге первичность нейрогенных механизмов старения. Сама гипотетическая система состоит из серии компонентов: вентрикулярной системы мозга, самой планеты как участницы генерации метрономных сигналов и темпоральной ДНК как субстрата, эпигенетически маркируемого для учета истекшего времени онтогенеза. Метрономный эффект возникает благодаря наложению двух процессов: пристеночного однонаправленного потока спинномозговой жидкости и осцилляций в движениях планеты. Гидродинамические удары метронома трансформируются в нервные импульсы, которые инициируют акты эпигенетической модификации Т-ДНК в нейронах, меняя содержание факторов, экспрессируемых этой ДНК для иннервируемых мишеней организма. На эти эпигенетические акты могут также влиять факторы, способные модулировать метаболизм и темп модификаций хроматина. Гипотеза не подтверждена.
29. Парадигма отсутствия каких-либо специализированных механизмов старения доктора В. М. Новоселова предполагает существование только механизмов жизнеобеспечения. Из этого следует вывод, что все как физиологические, так и патологические механизмы организации онтогенеза участвуют в механизмах старения на всех уровнях от субклеточного до целостного организма и даже общества. Само старение – это проявление сужения окна адаптационных возможностей во времени после завершения этапа формирования организма.
30. Информационная концепция Д. Синклера.
31. Вирусная гипотеза П. Лидского.
32. Обобщенные (синтетические, синкретические) теории старения – частое явление в развитии научной мысли в геронтологии. Можно даже ввести термин «современный геронтологический синкретизм».
При глубоком обсуждении гипотез старения часто выясняется, что авторы, по сути, говорят не о старении, а о продолжительности жизни видов и о том, какие механизмы участвуют в ее обеспечении.
Теории и гипотезы стохастической природы старения
К группе стохастических теорий можно отнести теории накопления мутаций Сциларда и модели катастрофы ошибок Оргеля. В этих теориях было объяснено возрастное экспоненциальное увеличение смертности, которое соответствует экспоненциальным накоплениям мутаций вследствие повреждений в генах систем репликации и репарации ДНК.
Механизмами стохастических повреждений часто называют сшивки макромолекул, гликирование, повреждение свободными радикалами и т. д., что рассматривается как накопление ошибок, снижающих функциональную активность клеток. Среди таких теорий наиболее известна свободнорадикальная теория Хармана. Свободные радикалы и связанные с ними окислители, в основном образующиеся в митохондриях, являются, согласно этой и целой группе теорий, главными в индукции и ускорении как процесса старения, так и возрастзависимых патологий. Однако высокие дозы антиоксидантов как в экспериментах, так и в клинике, которые должны были бы оказывать благотворный эффект на старение, по факту не оказывают такого воздействия ни на процесс самого старения, ни на возрастные заболевания. Вместо этого была выявлена роль активных форм кислорода (АФК) в качестве внутриклеточных регуляторов. Теория свободных радикалов сыграла важную роль в науке о старении, но к настоящему времени основные ее постулаты не подтверждены.
Повреждение клеток может происходить как из-за внешних влияний, так и из-за внутренних метаболитов, которые нестабильны и реактивны, и, следовательно, склонны вызывать различные неферментативные повреждения. Накопление самопроизвольно полимеризующихся веществ и случайные модификации в длительно существующих структурах рассматриваются как достаточная причина процесса старения во многих теориях.
Среди теорий, которые пытаются объяснить старение с эволюционной точки зрения, центральными являются две: антагонистическая теория плейотропии (Williams, 1957) и теория одноразовой сомы (Kirkwood, 1977). Эти стохастические теории основаны на теории накопления мутаций, согласно которой экспрессия вредных мутаций опасна в основном после определенного возраста (Medawar, 1952). Медавар предположил, что сила естественного отбора в дикой природе падает с увеличением хронологического возраста. В результате естественный отбор теряет эволюционную способность устранять такую индивидуально неблагоприятную черту, как старение. Однако экологические наблюдения показывают, что, с одной стороны, до старости в естественных условиях практически не доживает никто в популяции; с другой стороны, с возрастом вероятность смерти даже снижается ввиду накопления практических навыков выживания или просто ввиду увеличения массы (например, у крокодилов и аллигаторов гибель в первые годы жизни несравнимо выше, чем у взрослых).
Развивая идею Медавара, что эволюционный эффект старения невелик, Уильямс выдвинул эволюционное объяснение происхождения этого процесса в виде гипотезы антагонистической плейотропии старения (Williams, 1957). Плейотропия означает, что один ген может контролировать более одного признака. Теория утверждает, что плейотропные аллели, которые хороши для молодого организма и поэтому могут распространяться по популяциям, могут быть плохими для старых организмов, инициируя их старение. Теория антагонистической плейотропии не объясняет, однако, почему симптомы старения очень похожи у разных видов, имеющих как очень разную продолжительность жизни, так и разную физиологию.
Теория одноразовой сомы Кирквуда утверждает, что взрослый организм снижает соматические процессы, направляя ресурсы в увеличение репродуктивных усилий. Длительность жизни эволюционно регулируется через равновесие между функциями восстановления и скоростью накопления повреждений (Kirkwood, 1977, 2016). Как и другие теории метаболического компромисса, теория Кирквуда предсказывает обратную корреляцию между плодовитостью и продолжительностью жизни. Но такой связи не наблюдалось ни у человека, ни у многих животных.
По мнению Хейфлика, стохастические события определяют старение как живой, так и неживой материи благодаря второму закону термодинамики (Hayflick, 2016). Однако прямое применение этого принципа игнорирует саму сущность жизни – процессы самовосстановления, что при полноценности их позволяет некоторым видам не подвергаться старению (всем известный пример гидры: ее смертность не зависит от возраста).
Теории запрограммированного старения
Успехи биологии развития, достигнутые на рубеже XIX и XX веков, несомненно, оказали влияние на исследователей старения: поскольку организм развивается по программе, казалось рациональным предположить, что и старение тоже должно иметь программу.
Уоллес, один из первооткрывателей эволюции путем естественного отбора, предположил, что старение запрограммировано; он выдвинул предположение, что долголетие, превышающее возраст потомства, невыгодно для вида: «Родители, произведя достаточное количество потомков, становятся помехой для этих потомков, конкурируя с ними за пищу. Естественный отбор выбраковывает родителей и во многих случаях дает преимущества тем расам, представители которых умирают почти сразу же после того, как произвели потомство».