Майнот искал причину старения в прекращении роста и дифференциации. Вейсман предположил, что такая программа может иметь эволюционную цель: высвободить ресурсы для потомства, несущего новые полезные черты (Weismann, 1882), а также предложил цитологическую причину, которая ограничила бы продолжительность жизни: существование пределов деления клеток. В настоящее время это предположение известно как предел Хейфлика, который связан с укорочением теломер. Следует отметить, что мыши, получавшие теломеразу, как в 1 год, так и в 2-летнем возрасте имели увеличение продолжительности жизни на 24 и 13 % соответственно; этого, однако, мало для объяснения всего процесса старения.
В теории феноптоза, которая развивает теории Вейсмана, Скулачев предполагал, что биологической причиной старения и смерти является запуск программы саморазрушения организма (феноптоза). Это, как и все теории старения, требует существования таймера – «часов возраста». Интересно, что стохастические события (например, действие активных форм кислорода, гибель митохондрий, прогрессирующее гликирование) были предложены в качестве механизма функционирования таймера, контролирующего запрограммированное старение. Кольтовер предложил свободнорадикальный редокс-таймер, который контролирует продолжительность жизни (Koltover, 2017).
В процессе старения существенную роль играют гормоны, которые важны для самого процесса развития организма. Хертог рассматривал старение как синдром множественной гормональной недостаточности, так как многие заболевания старения (в том числе и сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, остеопороз, деменция и пр.) аналогичны последствиям дефицита гормонов, а большинство признаков старения (формирование избытка свободных радикалов, гликирование, сшивающие белки, накопление «отходов» метаболизма, иммунодефицит и т. д.) могут быть вызваны недостатками многих гормонов (Hertoghe, 2005).
В элевационной теории Дильмана (Dilman, 1971; 1992) старение рассматривается как продолжение программы развития. Дильман постулировал, что старение основано на постепенном повышении гипоталамического порога вследствие снижения чувствительности гипоталамуса к тормозящим сигналам обратной связи со стороны периферических гормонов. Постепенное снижение такой чувствительности гипоталамуса необходимо для развития, и тот же процесс затем приводит к гиперфункции гипоталамуса, провоцируя как старение, так и болезни старости, в том числе климакс и сопровождающие его расстройства.
Согласно М. Благосклонному, старение не программируется, а является продолжением программы развития, которая сохраняется в дальнейшем и становится гиперфункциональной и бесцельной псевдопрограммой (Благосклонный, 2013). Снижение сигнала со стороны mTOR продлевает продолжительность жизни грызунов и снижает начало старения, но не меняет форму кривой смертности. Важно, что стабильность формы кривых выживания лучше интерпретируется как проявление программы, а не как результат стохастических событий.
Иммунная система часто рассматривается как часть нейроэндокринноиммунной оси. Согласно теории воспаления, дисбаланс между про- и противовоспалительными путями в иммунной системе является движущей силой ряда возрастных заболеваний (Fulop et al., 2018). Поскольку дисбаланс имеет черты системного процесса, теорию можно отнести к теориям программируемого старения.
В теломеразной теории клеточного старения (Оловников, 1971) впервые была сформулирована проблема недостаточной репликации конца ДНК, или маргинотомии; было предсказано укорочение теломер при репликации клеток и интерпретация предела удвоения клеток, или предела Хейфлика; показано, что зародышевые и раковые клетки экспрессируют специальную форму ДНК-полимеразы, компенсирующую укорочение теломер; также кольцевая форма бактериального генома объяснена как способ защиты генома от недорепликации конца ДНК. Теория затем была подтверждена, за что три американских ученых получили Нобелевскую премию.
К этому классу теорий относится и демографическая теория старения, целью которой является объяснение происхождения старения в эволюции как запрограммированного процесса демографического гомеостаза (Mitteldorf, 2016) для того, чтобы нивелировать смертность, избегая перенаселения и, следовательно, вымирания. Демографическая теория старения утверждает, что старение – это групповая адаптация.
Все теории старения плохо объясняют огромные различия в продолжительности жизни различных видов, даже близкородственных.
Огромные различия в продолжительности жизни характерны для различных видов морских ежей (от 4 лет до более чем 100 лет); кроме того, они имеют долгоживущие клетки и низкий уровень клеточного деления. Исходя из сходства их метаболизма, такие различия в продолжительности жизни трудно объяснить в рамках стохастического старения.
У млекопитающих продолжительность жизни также отличается более чем в 100 раз. Многие птицы с их повышенной скоростью метаболизма живут дольше, чем млекопитающие аналогичного размера. Все эти факты вряд ли совместимы с предполагаемой ключевой ролью побочных продуктов метаболизма в происхождении старения.
Что касается причин появления стареющих клеток в организме, то рассматриваются 3 программы старения клеток: реплицирующее, стресс-индуцированное и программируемое в процессе развития старение. Является ли появление стареющих клеток только результатом событий внутри них самих? Или они тоже могут появиться как вторичная реакция на запрограммированные воздействия стареющего организма?
Среди генов при увеличении продолжительности жизни не было обнаружено никаких мутаций, которые могли бы отменить старение. «Непрограммисты» выдвигают этот факт в качестве главного возражения против теорий запрограммированного старения. Триплоидные мухи-дрозофилы живут не дольше диплоидных. Диплоидные и гаплоидные самцы ос имеют одинаковый срок жизни.
Еще один аргумент в дискуссиях о происхождении старения – это существование эпигенетических часов. Возрастзависимые изменения метилирования ДНК в неслучайных участках генома демонстрируют линейное увеличение на протяжении всей жизни и используются в теориях об эпигенетических часах, которые могут указывать на хронологический возраст у различных видов. В настоящее время этот механизм является, видимо, наиболее точным для предсказания биологического возраста; при этом важны изменения некоторых генов, вернее, групп генов, что также интересно и перспективно для исследований.
Еще одной фундаментальной ошибкой некоторых критиков идеи запрограммированного старения является их вера в то, что старение требует наличия генов, ответственных за процессы разрушения. Никаких уникальных генов специально для старения обнаружено не было. По крайней мере, в случае теории развития и старения такие гены не нужны: если одни и те же генетические факторы используются для развития и старения, мутации, устраняющие старение, не могут сохраняться в эволюции. Такие мутации уничтожили бы само развитие.
Сторонники стохастического старения более пессимистичны в отношении надежды на значительное замедление старения по сравнению с «программистами», поскольку лавину случайных ошибок труднее обуздать, чем саму программу.
Сторонники накопительных теорий старения игнорируют тот факт, что все попытки и многочисленные техники «очистки» организма, практикуемые поборниками здорового образа жизни, мало влияют на ПЖ, как и исследование таких средств в эксперименте.
Основной закон старения
Первая математическая модель старения была создана почти 200 лет тому назад Б. Гомперцем (B. Gompertz, 1825) и до сих пор наиболее точно описывает возрастную динамику смертности человека и, видимо, большинства других организмов. Являясь специалистом по страхованию жизни, Гомперц вывел практически необходимую для его профессии закономерность повышения интенсивности смертности с возрастом по экспоненте, что до настоящего времени является наиболее общим и важным количественным проявлением старения как такового.
Смертность как «количественную характеристику неспособности противостоять разрушению» в настоящее время можно рассматривать как величину, обратную жизнеспособности – способности противостоять всей совокупности разрушительных процессов. Для получения основной формулы старения достаточно простого предположения о стохастичности процессов старения, о том, что жизнеспособность во времени снижается пропорционально ей самой в каждый момент времени:
dХ/d t = –k Х,
где k – коэффициент, Х – жизнеспособность, t – время.
Основной закон старения утверждает: жизнеспособность снижается с возрастом по экспоненте.
Рассматривая смертность (μ) как обратную жизнеспособности величину (μ = 1/X), из предыдущей формулы получают основную формулу старения Гомперца-Мейкема – с возрастом общая смертность растет экспоненциально:
μ = Ro exp (k t) + A,
где Ro – начальный уровень смертности, k – скорость нарастания смертности, A – коэффициент, характеризующий вклад в смертность внешних влияний, эффект которых слабо зависит от возраста.
Такое неспецифическое повышение уязвимости организма с возрастом мы называем старением как таковым. Так как изменение смертности с возрастом идет по экспоненте, то экспоненциальное увеличение общей уязвимости (смертности) является основным законом старения.
Сам подход к написанию формулы в настоящее время теоретически понятен: это элементарное дифференциальное уравнение, описывающее, например, радиоактивный распад в физике и иные простые вероятностные процессы. Это принципиально вероятностные (стохастические) закономерности, связанные с конечной устойчивостью любых отграниченных от внешней среды элементов; тогда сложный организм, состоящий из таких элементарных единиц, может со временем их только утрачивать.