Все приходит в свое время для тех, кто умеет ждать.
«Биографии» некоторых химических соединений складываются своеобразно, иногда совершенно неожиданно. Например, появление трех соединений – ферроцена, карборана и фуллерена – сопровождалось буквально взрывным количеством публикаций. Каждое из них создало новую главу в химической науке (рис. 7.37 и 7.38).
Судьба большинства других соединений не столь эффектна, их появление бывает замеченным, но постепенно интерес к ним пропадает, и только немногим удается со временем вновь привлечь к себе внимание. Например, тиофен, открытый в 1882 г. В. Мейером (в результате неудачи при демонстрационном опыте), вызвал интерес, который быстро угас. В течение длительного времени его рассматривали как загрязнение, мешающее проведению некоторых аналитических и спектральных работ. Планомерное изучение химии тиофена не помогло ему выдвинуться на заметное место. Но недавно тиофену все же удалось эффектно заявить о себе благодаря работам профессора В.Г. Ненайденко, который сумел получить циклическую конструкцию из восьми спаянных молекул тиофена. Автор предложил для нового соединения образное название: сульфловер, и сегодня он упоминается уже в сотне работ.
Продукт полимеризации пропилена – (CH3–CH=CH2), полипропилен – в течение нескольких десятилетий никого не интересовал, поскольку представлял собой мягкий липкий продукт. В 1954 г. катализатор Циглера – Натты позволил провести полимеризацию пропилена так, чтобы звенья в полимерной цепи расположились строго определенным образом. В результате был получен прочный теплостойкий материал, ежегодное производство которого в наши дни составляет десятки миллионов тонн. Сегодня изделия из такого полипропилена можно встретить буквально на каждом шагу.
Схожая судьба и у некоторых химических элементов и превращений. Уран с момента открытия ожидал целое столетие до своего масштабного применения в атомных станциях, а совместная циклизация алкинов и азидов, обнаруженная более 100 лет назад, недавно пережила второе рождение, дав начало новому научному направлению – клик-химии (click-chemistry), это реакции, протекающие мгновенно и без побочных продуктов. Аналогичная ситуация имеет место и в других областях науки, например в физической химии. Так, сверхкритическое состояние вещества «дремало» полтора столетия до момента, когда его начали использовать в промышленном масштабе, а жидкокристаллическое состояние вещества привело к появлению одноименных дисплеев спустя 80 лет после открытия этого явления. Сколько еще таких научных открытий ждут своего часа!
В ТЕНИ БОЛЬШОГО БРАТА
А теперь поговорим об уротропине. Уротропин был синтезирован А.М. Бутлеровым в 1859 г. Проводя взаимодействие формальдегида с аммиаком, он неожиданно получил белое кристаллическое вещество, не содержащее кислорода. Его состав соответствовал формуле (CH2)6N4, Бутлеров назвал его гексаметилентетрамином. Со временем соединение получило название «уротропин», ставшее общепринятым. Структура этого соединения была установлена много позже, в 1922 г., Р. Дикинсоном и А. Реймондом из США (рис. 7.39). Примечательно, что это было первое органическое соединение, строение которого было установлено рентгеноструктурным анализом. Удивительно, что необычная изящная структура каркаса уротропина не привлекла особого внимания.
Повышенный интерес к структурам такого типа возник после того, как в 1933 г. чешские химики С. Ланда и В. Махачек выделили из годонинской нефти соединение C10H16. Они предложили структуру этого соединения (ее позже подтвердили структурные исследования) и дали ему название адамантан (от греч. adamantos – алмаз), поскольку каркас молекулы воспроизводит фрагмент кристаллической структуры алмаза (рис. 7.40).
Получить адамантан в лаборатории удалось швейцарскому химику В. Прелогу в 1941 г. пятистадийным синтезом с выходом менее одного процента. Позже были найдены более простые и результативные методики.
Химию этого соединения со столь торжественным названием (что не так уж малозначимо) стали интенсивно изучать. Были получены соединения с различными органическими группами, обрамляющими каркас, и содержащие в структуре атомы O, N, P, S, Si и др. Обилие публикаций привело к появлению монографий, посвященных адамантану.
На этом фоне уротропин, по существу открывший каркасы такого типа, оказался в тени. Он удостоился только упоминания, что это тоже структура адамантанового типа, т. е. один из представителей азаадамантанов (соединения, содержащие атомы N в структуре каркаса). Интересных значимых химических превращений уротропина не было найдено, и в течение многих лет он скромно вел полезное существование. В синтетической органической химии его используют как реагент при получении алифатических и ароматических аминов из соответствующих галогенидов, ароматических альдегидов из бензилгалогенидов и др.
Наиболее известно применение уротропина в качестве лекарственного препарата для лечения инфекции мочевыводящих путей (действующий компонент – образующийся при распаде в кислой среде формалин). Уротропин применяют также в производстве фенольных смол (он поставляет метиленовые группы СН2, обеспечивая образование сшитой структуры), в пищевой промышленности он зарегистрирован как добавка-консервант и, кроме того, представляет собой компонент в производстве взрывчатого вещества гексогена. Нельзя не упомянуть использование уротропина в быту в качестве сухого спирта. Он горит некоптящим пламенем, не образует растекающуюся жидкую массу и сгорает полностью, не оставляя пепла.
Передвинуть атомы, сохранив структуру каркаса
Последующая часть главы написана по результатам работы сотрудников Института органической химии Российской академии наук доктора химических наук, профессора С.Л. Иоффе и доктора химических наук А. Сухорукова
Вначале обратим внимание на то, что в структуре уротропина атомы азота занимают узловые точки, т. е. вершины каркаса, а фрагменты – СН2– представляют собой мостиковые группы. Существует крупный класс соединений – азаадамантаны с разнообразными органическими группами, окружающими каркас. Они содержат в каркасе от одного до четырех атомов N, однако практически всегда атомы азота занимают вершины каркаса.
Знакомясь с работами, описывающими адамантановые структуры, содержащие различные гетероатомы, авторы обратили внимание на то, что при введении атомов О или S в каркас они становятся мостиковыми группами – Х–, а атомы P, N или группировки RSi располагаются в вершинах каркаса – Y<. Таким образом, синтезом всех рассмотренных структур командует природа, руководствуясь традиционным понятием валентности.
Авторов заинтересовало, можно ли целенаправленно вмешаться в этот процесс, поместив в мостиковую позицию те атомы, которые традиционно занимали только узловые места. Таким образом, возникла на первый взгляд необычная задача, возможность решения которой была не очевидна, решено было поменять местами атомы углерода и азота в уротропине.
Вначале предстояло решить, какой из возможных вариантов следует выбрать. Вначале рассмотрим три теоретически возможных изомера, по составу полностью совпадающих с классическим уротропином (см. таблицу), при этом варианты, содержащие связи азот – азот, не рассматриваем. Квантовохимическими расчетами была определена энтальпия образования (энергия, выделяющаяся при образовании вещества) каждого изомера, которую сравнивали с этой же величиной для уротропина, чтобы определить, какой из изомеров энергетически более выгоден (рис. 7.41–7.44). В таблице показано сравнение энтальпий изомеров, причем энтальпия образования уротропина принята равной нулю, а отклонения от нуля указывают, насколько каждый из изомеров энергетически более выгоден в сравнении с обычным уротропином.
Результаты расчетов указывали, что среди трех предполагаемых изомеров наименее энергетически выгоден традиционный уротропин. Разница в энергии образования остальных изомеров невелика, наименьшая величина у изомера 1, но авторы работы сосредоточили внимание именно на нем, поскольку у этого изомера имеются преимущества. Атомы азота в нем неравноценны, один атом N не содержит атомов Н, он представляет собой третичный амин, а три остальных содержат по одному атому Н – это вторичные амины. Таким образом, реакционные возможности изомера 1 выше в сравнении с изомерами 2 и 3, содержащими только группы, соответствующие вторичным аминам.
После того как был сделан выбор, следовало наметить путь синтеза изомера 1. Заранее было понятно, что получение новой адамантановой структуры не может быть простым, если вспомнить, сколь трудным был первый синтез адамантана.
Наметилась принципиально новая схема формирования каркаса адамантанового типа. Вначале следует получить молекулу с атомом N, от которого отходят три ветви, содержащие на конце тоже атомы N и, кроме того, реакционные группы. Эти группы представляют собой фрагменты C=N, которые позволят объединить попарно три ветви при раскрытии двойных связей.
Для наглядности изобразим процесс упрощенно с помощью геометрических моделей (рис. 7.45). Раскроем в каждой двойной связи одну связь. Отогнем усики (показано изогнутыми стрелками), направим к атомам C и N, расположенным в соседних ветвях, и соединим атом азота с атомом углерода соседней ветви, образовав, таким образом, новые связи C – N.
В итоге все три ветви окажутся связанными единым шестичленным циклом, возникшим в нижней части каркаса. Обобщенное название реакций такого типа – «циклотримеризация», т. е. образование цикла из трех фрагментов (в нашем случае это группировки C=N).
Первый этап, т. е. синтез намеченной трехлучевой заготовки, был проведен в две стадии. Исходное соединение нитроэтан CH3-CH2NO2. Его взаимодействие на первой стадии с триметилхлорсиланом Me3SiCl (в присутствии амина), а затем на следующей стадии с аммиаком приводит к нужному соединению (рис. 7.46, реакция А). Молекула аммиака служит источником того атома азота, который становится центром ветвления.
Полученная трехлучевая молекула была превращена в адамантановую структуру по намеченной ранее схеме. Эксперименты показали, что наиболее полно это превращение проходит в присутствии уксусной кислоты (рис. 7.46, реакция Б). В результате с выходом более 80 % образуется нужный каркас (соединение Б1), но это пока не изомер уротропина – у атомов N находятся группы ОН. После восстановления этих групп водородом (с никелевым катализатором) образуется истинный изо-уротопин, по составу полностью соответствующий классическому и отличающийся только расположением атомов (соединение Б2).
Если получено новое соединение, то всегда возникает желание узнать, на что оно «способно» и каковы его возможности при различных превращениях. Вначале рассмотрим потенциальные реакционные точки – атомы углерода.
К настоящему моменту выделить производные традиционного уротропина, содержащие заместители у атома углерода, не удалось из-за их нестабильности, зато проделать то же самое с изо-уротропином несложно, причем получающиеся соединения устойчивы. Допустим, вы, строя дом, собрали коробку из бетонных плит, а затем в этих плитах вырезаете отверстия для окон. Проще при формовке плит заранее сделать нужные отверстия, а потом собирать из этих плит дом. Точно так же нет необходимости теребить нашу изящную структуру, пытаясь ввести заместители, изо-уротропин дает возможность осуществить это до сборки каркаса. Достаточно включить заранее намеченную группу (например, CH3) в исходное соединение, т. е. в нитроэтан, и провести синтез на основе, например, изомерного нитропропана CH3-CH(СН3)NO2. Точно так же можно присоединить к группам СН и другие органические группы, например бензильную группу.
В процессе работы выяснилась интересная деталь. Оказалось, что замыкание каркаса проходит несравненно легче, если к узловому атому N заранее добавить четвертый заместитель – фрагмент углеводорода. Дело в том, что этот атом N легко присоединяет галогенуглеводороды (рис. 7.47, превращение 1), образуя ионные соединения (точно так же, как из аммиака и хлороводорода образуется аммонийхлорид [NH4]+Cl).
Затем можно превратить группы N – OH в NH, восстановив их цинком (рис. 7.47, превращение 2), а при необходимости на следующем этапе удалить с азота «навешенную» органическую группу действием Н2 в присутствии палладиевого катализатора (рис. 7.47, превращение 3).
Все новое – хорошо забытое старое
Поговорка, играющая роль заголовка, применительно к химии звучит немного иначе: «Все новое – не понятое ранее старое». Открытие нового химического элемента всегда считалось событием, сравнимым с географическими или астрономическими открытиями, имя автора автоматически вписывалось в историю, и потому очень обидно было держать в руках новый элемент и предполагать, что это соединение уже известных элементов. Такое произошло с выдающимся немецким химиком Ю. Либихом. В 1826 г. он получил темно-коричневую жидкость с резким запахом, которую принял за соединение йода с хлором JCl. Буквально через месяц Парижская академия наук (после предварительной проверки) объявила, что полученное французским химиком-лаборантом А. Баларом жидкое коричневое вещество является новым элементом, который был назван бромом. После этого Либих с грустью с грустью осознал, что ранее он тоже получил бром, но не сумел вовремя этого понять.
Интересно, что знаменитый ферроцен, полученный металлоорганическим синтезом и открывший новую главу в химии, люди держали в руках задолго до момента его получения в лаборатории. Еще в 30-х гг. ХХ в. при крекинге циклопентадиена в железных трубах наблюдали образование оранжевого кристаллического вещества, которое принимали за необычную ржавчину. Никому, естественно, не могло прийти в голову попробовать растворить ее, например, в бензоле; в ином случае открытие знаменитого ферроцена состоялось бы на несколько десятилетий ранее.
Бывают случаи, когда авторы торжественно сообщают о получении нового соединения, а вслед за этим рецензенты, выпускающие статью в печать, а иногда эрудированные читатели статьи деловито сообщают, что такое соединение было получено много лет назад, и указывают, где это было описано.
Всегда приятно почувствовать себя первооткрывателем нового необычного соединения, но в той истории, о которой идет речь, авторы сами сознательно пошли на то, чтобы понизить уровень своего приоритета (редкий случай!). После того как был получен изо-уротропин, его создатели, просматривая публикации в старых журналах, обнаружили нечто подобное (рис. 7.48). В 1898 г. (!) греческий химик Г. Маттаиопоулос опубликовал статью, где описал взаимодействие уже знакомой нам трехлучевой молекулы с метилиодидом Me3I и получил, как он полагал, комплекс, изобразив его строение в виде компактной формулы N[CH2-C(=NOH)(CH3)]3·CH3I.
Далеко не каждому современному исследователю открывается неожиданная возможность убедиться, что нечто похожее было получено в конце XIX в. Событие, казалось бы, драматическое, но авторы описываемой нами работы вышли из ситуации лучшим образом. Они предположили, что Маттаиопоулос получил не трехлучевую молекулу, а замкнутый каркас, но в те далекие годы не имел возможности выяснить истинную структуру. В результате они повторили синтез, описанный Маттаиопоулосом, и с помощью спектральных методов установили, что образуется адамантановая структура – предшественница замещенного изо-уротропина (рис. 7.49).
Естественно, это невозможно было установить в XIX в. Таким образом, удалось «перекинуть мост», связывающий старинные и современные работы, что придает дополнительную привлекательность этим исследованиям.
Хорошо, когда все просто
Современная органическая химия может получать необычайно сложные соединения с помощью заранее продуманной цепочки синтезов. Тем не менее всегда остается мечта получить необычную структуру просто смешиванием исходных веществ так, как это проделал в 1852 г. А.М. Бутлеров, смешавший растворы аммиака и формальдегида и получивший уротропин. Каркас этого соединения собирает сама природа.
Можно полагать, что авторов изо-уротропина тоже привлекала возможность «смонтировать» соединение в одну стадию, и нечто подобное удалось осуществить. Путь к такому простому одностадийному синтезу подсказало исследование, которое оказалось промежуточной ступенькой к достижению цели, впрочем, эта ступенька заслуживает внимания. Когда химик смотрит на структуру – предшественницу изо-уротропина, т. е. ту, в которой у атомов азота находятся группы ОН, у него невольно возникает желание включить эти группы в последующие взаимодействия. Наиболее эффектным было бы стянуть их в одну точку, создав еще одну вершину каркаса. Это удалось осуществить, проведя взаимодействие соединения А (рис. 7.50) с борной кислотой. Образуется каркас из двух спаянных адамантановых структур (соединение Б).
Интересно, что подобное соединение, но содержащее только атомы С и Н, тоже существует. Оно представляет собой две спаянные воедино молекулы обычного адамантана. Его получил П. Шлеер в 1957 г. и назвал конгрессаном (рис. 7.51-а) в честь XIX Международного конгресса теоретической и прикладной химии (Лондон, 1963 г.). Формула конгрессана была принята в качестве эмблемы конгресса. Это соединение привлекательно тем, что оно указывает путь к синтезу алмаза методами органической химии, т. е. последовательным достраиванием алмазной кристаллической решетки. Пока такое осуществить не удалось.
Вернемся к уротропину. Если существует борсодержащий уротропин в виде двух спаянных молекул, то должен быть такой же, состоящий из одной каркасной молекулы. Авторам удалось найти простой одностадийный способ синтеза. Следует смешать в водном растворе четыре реагента: формальдегид СН2=О, гидроксиламин NH2OH, борную кислоту В(ОН)3 и поташ К2СО3. Практически сразу образуется борсодержащий уротропин (рис. 7.51-б).
Между прочим, это не изо-уротропин, а обычный, атомы азота занимают узловые места, но простота синтеза этой каркасной молекулы возвращает нас к бутлеровскому синтезу уротропина. Какой химик не мечтает получить сложное соединение простым способом? Складывается впечатление, что каркас уротропина – некая комбинаторная игрушка, которая может перестраиваться по воле химика.
Что «умеет делать» изо-уротропин
Итак, удалось показать, что химия нового соединения изо-уротропина весьма разнообразна и намного богаче в сравнении с обычным уротропином. Подобные исследования интересны не только сами по себе, они указывают на возможность некоторых практических приложений. Поскольку традиционный уротропин привычно связывают с лекарственным воздействием, создатели изо-уротропина решили проверить его биологическую активность.
Основная реакционная среда в живом организме – вода, поэтому лекарственные препараты должны быть водорастворимы, в этом случае предпочтительны именно ионные соединения, которые, как теперь понятно, изо-уротропин образует легко. Испытания на лабораторных мышах солянокислой соли тригидрокси-замещенного изо-уротропина (рис. 7.52, схема А) показали, что соединение совершенно нетоксично, следовательно, изо-уротропин может быть использован в качестве водорастворимого «транспортного средства» для введения лекарственных препаратов.
Такая возможность была проверена следующим образом. Модифицированный стероидный препарат прегненолон (воздействует на процессы центральной нервной системы) был присоединен к молекуле изо-уротропина. При этом образовалось водорастворимое ионное соединение (рис. 7.52, схема Б), что позволяет ранее нерастворимый в воде исходный стероид вводить в ткань живого организма.
Аналогичный прием был использован для присоединения к изо-уротропину биологически активной молекулы фталоцианина. Это плоская циклическая конструкция, собранная из четырех молекул изо-индола, соединенных атомами азота (рис. 7.53). Существуют исследования, показавшие, что фталоцианин обладает антираковой активностью, но, может быть, удастся расширить лекарственное действие этого вещества?
Полученное соединение показало заметную антивирусную активность при введении его в ВИЧ-инфицированную биологическую культуру клеток. Таким образом, с помощью изо-уротропина удалось расширить диапазон лекарственного действия фталоцианина.
Изо-уротропин пока еще «молод», но тем не менее его богатые реакционные возможности удалось показать. Он уже оценен зарубежными учеными. После того как полный синтез изо-уротропина был опубликован, его получение стало доступно квалифицированным химикам. В настоящее время изо-уротропин предлагает потребителям немецкая фирма химических реактивов AKos Building Blocks.
Завершим наш рассказ, вернувшись к упоминавшимся в самом начале историческим событиям. Классический уротропин ожидал практически 150 лет появления «ближайшего родственника» – изо-уротропина.