как и почему мы стареем. Как заявлял знаменитый британский геронтолог Том Кирквуд, старение не является неизбежным биологическим процессом и не следует какой-то определенной генетической программе, хотя практически наверняка записано в генах. Далee мы увидим, что кислород не только имеет непосредственное отношение к старению и смерти, но также сыграл роль в возникновении полового размножения и системы двух полов. Нам с вами предстоит ответить на несколько вопросов. В какой степени старение связано со старческими заболеваниями? Можно ли управлять процессом старения, учитывая сложную организацию человеческого организма? В следующих главах мы попытаемся в этом разобраться, но сначала нам придется обсудить несколько основных принципов биологии.
Старость, или, точнее, физическое старение — возрастное ослабление физиологических функций, — не является неизбежной. В главе 8 мы говорили о последнем универсальном общем предке всех живых организмов (LUCA), с которым все мы связаны непрерывной цепью предшественников. Мы знаем это, поскольку, как и наши очень дальние родственники бактерии и археи, сохранили почти без изменения некоторое количество генов LUCA. Если бы между нами не существовало родственных связей, невозможно было бы объяснить общие свойства всех форм жизни на самом базовом уровне. Поскольку жизнь постоянно изменялась (эволюционировала), можно сказать, что она «повзрослела», но неправильно говорить, что мы все являемся продуктом старения примордиальной ДНК. Вина, сыры и некоторые люди с годами улучшаются, но старение, дряхление — это не улучшение. Посмотрите вокруг, и вы увидите, как процветает жизнь в почтенном возрасте около 4 млрд лет. Если мы согласны, что все формы жизни произошли от общего предка, значит, старение не неизбежно.
Жизнь не стареет, а эволюционирует благодаря механизму естественного отбора. Эволюционную теорию Дарвина часто передают фразой «выживает наиболее приспособленный», принадлежащей английскому философу Герберту Спенсеру. Эволюционные биологи не любят это выражение, поскольку естественный отбор связан не только с выживанием, но и с воспроизведением. Наиболее успешно воспроизводящиеся особи с наибольшей вероятностью передают свои гены следующему поколению, а те, которые не могут воспроизводиться, исчезают (если только не умеют жить вечно). Но давайте на секунду остановимся и задумаемся над формулировкой Спенсера. Почему обитатели Земли пытаются себя воспроизвести? Что является причиной этого всеобщего стремления? Даже простейшие вирусы обладают сверхъестественной способностью реплицироваться. Трудно не поверить в существование какой-то мистической жизненной силы, заставляющей всех на свете воспроизводиться. Но, если отбросить эту идею, придется искать другое объяснение.
Все дело в том, что только воспроизведение может обеспечить выживание. Любая сложная форма материи в конечном итоге распадается под действием тех или иных факторов. Даже горы со временем подвергаются эрозии. Чем сложнее структура, тем больше вероятность ее распада. Органическое вещество очень хрупкое и рано или поздно разрушается под действием ультрафиолетового излучения или химических веществ. Составляющие его атомы вновь используются в тех или иных сочетаниях. Простая молекула СО2 гораздо стабильнее молекулы ДНК. Но если частица материи умеет реплицироваться, вероятность ее сохранности удваивается. Теперь только время решает, как долго проживет дочерний организм, а если дочернему организму тоже удастся себя воспроизвести, частица материи сохраняется бесконечно.
Способность к репликации не имеет в себе ничего сверхъестественного. Как утверждал химик Грэхем Кернс-Смит из Глазго в книге «Семь ключей к происхождению жизни», кристаллы глины воспроизводятся на дне ручьев исключительно за счет физических процессов. Вряд ли вы заподозрите, что в этом задействована какая-то магическая жизненная сила. Так что жизнь настойчиво пытается себя воспроизвести по той причине, что иначе она вообще не могла бы существовать. Выживают только способные к репликации единицы, поэтому все живые существа должны уметь реплицироваться.
Учитывая тенденцию материи к распаду, очень важна скорость репликации. Если считать, что скорость распада является величиной постоянной, для выживания скорость репликации должна быть выше этой величины. Этим соотношением в 1973 г. заинтересовался химик Лесли Оргел из Института Солка в Сан-Диего. Он рассуждал о поведении популяции «бессмертных» клеток в клеточной культуре, подвергающихся воздействию излучения разной интенсивности. В данном случае бессмертными клетками называют популяцию клеток, способную делиться бесконечно и не стареть (это не означает, что составляющие популяцию индивидуальные клетки не погибают или не умирают). Так ведут себя клетки двух типов — бактериальные и опухолевые. И те и другие могут расти в клеточной культуре без каких-либо признаков старения, но в каждый момент времени какая-то часть клеток (вероятно, от 10 до 30%) не имеет возможности делиться. Эти клетки умирают, но их место занимает потомство делящихся клеток. Оргел показал, что при облучении «бессмертной» популяции клеток с такой интенсивностью, при которой вероятность выживания дочерних клеток не превышает 50% (при этом скорость репликации становится ниже скорости распада), популяция постепенно начнет вымирать и со временем (теоретически) исчезнет. При более низкой интенсивности облучения популяция может расти, хотя и медленнее, чем в контроле.
Мы уже знаем, что влияние излучения на биологические молекулы в значительной степени связано с расщеплением воды и с образованием свободных радикалов, таких как гидроксильные радикалы. Они не выбирают мишени, а нападают практически на любые органические молекулы и повреждают их. Эти атаки беспорядочны и беспрерывны. При сохранении целостности клетки повреждение белков и липидов не обязательно ведет к смертельному исходу. Если у клетки есть достаточный запас энергии, биологические молекулы могут быть восстановлены или заменены новыми в соответствии с инструкциями, записанными в ДНК[66]. Дело обстоит сложнее при повреждении самой ДНК. Если в результате этого начинают синтезироваться нефункциональные белки, не способные выполнять какую-то важную работу в клетке, например синтезировать другие белки, клетка практически наверняка погибает. Таким образом, центральным вопросом биологии является обеспечение сохранности ДHK, передаваемой из поколения в поколение.
Давайте опять вернемся к «бессмертной» клеточной культуре. Предположим, что популяцию подобных клеток облучают с такой интенсивностью, что погибает больше половины клеток. Какое-то время популяция сокращается, как и предсказывал Оргел, но затем мы наблюдаем признаки «выздоровления», хотя облучение продолжается с прежней интенсивностью. Спустя некоторое время мы опять можем обнаружить процветающую популяцию, нечувствительную к излучению. Теория предсказывает совсем иной результат. Что же происходит?
Действует естественный отбор. В клетках происходят некоторые изменения. Прежде всего, какие-то клетки делятся быстрее остальных. Эти быстро реплицирующиеся клетки постепенно занимают в популяции доминирующее положение, поскольку они с наибольшей вероятностью успевают поделиться до того, как разрушается их ДHK. Теперь вся популяция в целом удваивается за более короткий отрезок времени. Выжившие клетки синтезируют новый набор генов быстрее, чем излучение разрушает исходный набор. Для потомства вероятность выжить и сохранить геном превышает 50%.
Если клеткам хватает пространства и питания, этой адаптации может оказаться достаточно. Однако клетки могут адаптироваться и по-другому. В возобновляющейся популяции встречаются клетки с дополнительными копиями ДНК: у них есть несколько идентичных хромосом. Наличие дополнительных хромосом дает тот же результат, что и повышение скорости репликации, но не только. Если каждая клетка имеет по одной копии всех генов, любое повреждение гена может лишить клетку важного белка и привести к ее гибели. Но при наличии нескольких копий всех генов клеточная функция пропадает только при повреждении одного и того же гена на всех хромосомах. Создание дополнительного набора генов обходится значительно дешевле, чем создание новой клетки (со всеми белками, митохондриями, везикулами и мембранами), которая впоследствии столкнется с теми же проблемами, что и ее родители.
Вполне возможно, что мы обнаружим еще две адаптации. Первая заключается в повышении частоты конъюгации, при которой две бактериальные клетки на какое-то время соединяются и одна передает другой дополнительные копии генов. Вторая — реакция на стресс. Конъюгацию бактерий можно сравнить с половым размножением. Приобретение генов из разных источников и с разной историей снижает вероятность того, что обе копии гена будут иметь одно и то же повреждение (именно такая ситуация наблюдается при репликации поврежденного гена). Представьте себе, что у вас и у вашего друга одинаковые костюмы. Допустим, вы порвали брюки от костюма, но и другу не повезло, только у него дыра оказалась на пиджаке. Вы можете надеть свой пиджак и его брюки и вполне прилично выглядеть. Такое перемешивание и подгонка генов — суть конъюгации у бактерий и полового размножения у высших организмов.
Стрессовые реакции тоже характерны практически для всех организмов от бактерий до человека. О некоторых стрессовых белках мы говорили в главе 10. Их работу можно сравнить с работой службы скорой помощи: они помогают отремонтировать поврежденную ДНК, расщепляют поврежденные белки и предотвращают распространение вышедших из-под контроля цепных свободнорадикальных реакций. Клетки, которые умеют включать эти защитные реакции в ответ на изменение условий, имеют преимущество перед остальными. Они выживают и воспроизводятся, тогда как их менее адаптированные родственники, даже имеющие дополнительные хромосомы, с большей вероятностью накапливают повреждения и в конечном итоге погибают.