Клеточная свобода – корень рака. Если дать клеткам слишком большую свободу, это развяжет руки недобросовестным клеткам. И тогда они будут оставлять после себя все больше потомков, и со временем их количество будет расти. Как я уже говорила раньше, естественный отбор благоволит таким клетками. Механизмы подавления рака помогают держать поведение клеток под контролем, пресекая соматическую эволюцию. Но чем выше контроль, тем таких возможностей меньше, – однако за это приходится платить.
МНОГИЕ ВАЖНЕЙШИЕ СИСТЕМЫ, ПОМОГАЮЩИЕ НАМ ВЫЖИВАТЬ И ПРОЦВЕТАТЬ, ТРЕБУЮТ ОТ КЛЕТОК ВЕСТИ СЕБЯ ПОДОБНО РАКОВЫМ, А ИМЕННО БЫСТРО ДЕЛИТЬСЯ, ПЕРЕМЕЩАТЬСЯ ПО ОРГАНИЗМУ И ВТОРГАТЬСЯ В СОСЕДНИЕ ТКАНИ.
Так, например, процесс заживления раны включает быструю пролиферацию клеток и их перемещение, необходимое, чтобы полностью ее покрыть. В случае чрезмерного контроля клеточного поведения заживление ран было бы попросту невозможно. Он подорвал бы нашу репродуктивную функцию, сделал бы невозможным обновление тканей с возрастом и даже лишил бы нас защиты от инфекций.
Издержки чрезмерного клеточного контроля очевидны даже в процессе внутриутробного развития – без пролиферации и передвижения клеток нам попросту не стать жизнеспособным организмом. Организму приходится подавлять рак достаточно эффективно, чтобы не допустить бесконтрольного деления клеток в утробе, однако одновременно с этим он вынужден давать клеткам достаточно свободы, чтобы они могли перемещаться, обеспечивая нормальное развитие тела. Удивительно, что нам вообще удается выйти из утробы живыми.
С каждым делением клеток, начиная с самого первого – оплодотворенной яйцеклетки, существует вероятность мутаций ДНК. А на самых ранних стадиях внутриутробного развития клетки делятся безостановочно, перемещаясь по развивающемуся организму и вторгаясь в уже существующие ткани. Эти вторжения формируют все системы органов и тканей, необходимые нам для жизни. Как же так получается, что мы проходим через всю эту стремительную клеточную пролиферацию и инвазию, не став жертвой рака еще до своего рождения? И как большинству из нас удается избегать рака в зрелости, а зачастую даже и в старости?
Развивающийся эмбрион удовлетворяет всем критериям эволюции путем естественного отбора. Он представляет собой популяцию клеток с генетическими и эпигенетическими различиями, которые наследуются и вносят свой вклад в вариации скорости клеточного деления. Эволюция клеток начинается с момента первого деления зиготы, которая дает начало популяции клеток нашего формирующегося организма. Эта популяция меняется со временем, так как одни клетки погибают, а другие выживают и одни оставляют после себя больше потомков, чем другие. Своим нормальным развитием мы обязаны механизмам подавления рака, которые начинают свою работу еще в утробе, удерживая под контролем эволюцию клеток на этих важнейших этапах нашего развития и направляя ее таким образом, чтобы все ткани и системы органов могли беспрепятственно сформироваться.
В идеале внутриутробное развитие – управляемый эволюционный процесс, который в конечном счете приводит к образованию построенного на сотрудничестве многоклеточного сообщества. Инструкции по созданию, поддержанию и управлению таким сообществом находятся в геноме каждого из нас. По мере роста и развития это клеточное сообщество сталкивается с проблемой недобросовестного поведения среди своих членов. Как я уже отмечала, недобросовестные клетки могут находить способы злоупотребления многоклеточным взаимодействием и увеличивать свою популяцию в организме, в некоторых случаях приводя к развитию рака.
Если бы мы могли заглянуть внутрь матки и посмотреть на только что оплодотворенную зиготу, то увидели бы, как она стремительно делится, направляясь к слизистой оболочке матки, куда вскоре внедрится и подключится к системе кровоснабжения матери. Этот микроскопический комок клеток, продолжающих деление и дифференцировку для формирования жизнеспособного организма, чрезвычайно уязвим. Механизмы подавления рака должны быть достаточно эффективными, чтобы обеспечить развивающемуся организму защиту, но при этом и достаточно щадящими, чтобы мог сформироваться жизнеспособный плод. Возвращаясь к нашей аналогии с натянутым канатом, этот комочек должен поддерживать шаткое равновесие, давая клеткам достаточно свободы, чтобы не угодить в болото безвременья, но при этом все же ограничивая ее так, чтобы не рухнуть в котлован хаоса. Если баланс будет нарушен, рост может остановиться или слишком ускориться, либо ткани могут сформироваться не на своих местах, поставив под угрозу развитие и дальнейшее выживание. Слишком интенсивная эволюция клеток обречет нас на гибель от рака еще до появления на свет, в то время как чрезмерное ограничение пролиферации и миграции клеток чревато не менее печальными последствиями: остановкой роста и развития.
НА РАННИХ ЭТАПАХ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ НАРУШЕНИЕ КОНТРОЛЯ ПРОЛИФЕРАЦИИ КЛЕТОК МОЖЕТ ПОМЕШАТЬ ФОРМИРОВАНИЮ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО МНОГОКЛЕТОЧНОГО ОРГАНИЗМА.
Например, клетка с мутациями в обеих копиях гена контроля клеточного цикла TP53 может начать беспорядочно делиться, тем самым лишив эмбрион малейшей возможности нормального развития. По современным оценкам почти половина всех зачатий оканчивается неудачей, причем 80 % из них – еще до того, как беременность можно обнаружить стандартными клиническими способами. Известно, что многие из этих неудачных зачатий связаны с хромосомными аномалиями, возникающими в процессе образования половых клеток и оплодотворения, однако некоторые из них, по всей видимости, являются результатом связанных с раком мутаций во время эмбрионального развития.
Развитию плода также может помешать и чрезмерное подавление рака, когда поведение клеток слишком строго контролируется, в результате чего они не могут обеспечить нормальное формирование организма. На самых ранних этапах развития механизмы подавления рака должны быть крайне бдительными, чтобы не допустить бесконтрольной пролиферации и миграции клеток, которые могут привести к раку. Подавление рака в процессе внутриутробного развития представляет собой куда более сложную задачу, чем в зрелом возрасте: если организм взрослого человека нужно лишь поддерживать в относительно стабильном состоянии подавления рака, то эмбриональное развитие требует постоянного уничтожения опухолеподобных процессов во время быстрого роста организма. С другой стороны, чрезмерный контроль пролиферации и миграции может остановить развитие и сделать эмбрион нежизнеспособным. Учитывая все трудности, остается только удивляться, что нам всем вообще удалось пережить рискованные месяцы внутриутробного развития.
Снова представьте себя идущим по натянутому канату внутриутробного развития. В руках вы держите длинный шест, на каждом конце которого висит по ведру. Эти ведра чем-то наполнены – чем именно, вам неизвестно. Вы знаете лишь то, что, если ведро слева окажется тяжелее ведра справа, вас начнет клонить в котлован хаоса. Если же перевесит правое ведро, вас ждет падение в болото безвременья. Лишь идеальное равновесие позволит вам перебраться на другую сторону живым и здоровым (рис. 4.1).
Если бы вы могли опустошить эти ведра и внимательно изучить их содержимое, то увидели бы, что они наполнены генными продуктами – РНК и белками, которые выполняют различные функции в организме и клетках (напомню, что все гены оказывают на наш организм влияние, так как в них записана инструкция по созданию белков. Процесс образования преобразования этой информации из ДНК в белок называют экспрессией генов. Ведро слева наполнено факторами роста, выживания и другими белками, помогающими клеткам размножаться и перемещаться по организму – они могут способствовать развитию рака, нарушив баланс в пользу хаоса. Ведро справа наполнено белками, помогающими удерживать клетку под контролем, такими как белок p53 (записанный в гене TP53), про который я уже говорила в предыдущей главе. Генные продукты вроде белка p53 помогают подавлять рак, отслеживая признаки выхода клеток из-под контроля, с их последующим перевоспитанием или ликвидацией путем самоуничтожения, если они зашли слишком далеко. Баланс этих генных продуктов – ключевой фактор выживания и нормального развития организма, а также его защиты от рака в процессе жизни.
Рисунок 4.1. Для успешного развития необходимо найти баланс между чрезмерным контролем клеточного поведения (которое может привести к остановке развития) и переизбытком клеточной свободы (которая может привести к раку). Внутриутробное развитие можно сравнить с хождением по натянутому канату с длинным шестом в руках, на каждом конце которого висит по ведру с генными продуктами. Слишком строгий контроль клеточного поведения чреват падением в болото безвременья (справа), в то время как чрезмерная вседозволенность может обернуться падением в котлован ракового хаоса (слева).
Аналогия с канатоходцем, несущим ведра с генными продуктами, демонстрирует нам, что правильное развитие возможно лишь при соблюдении баланса между экспрессией генов, сдерживающих рак, и экспрессией генов, способствующих росту и миграции клеток. Кроме того, она помогает понять, какие компромиссы лежат в основе нашей восприимчивости к раку. Клеткам необходимо делиться и перемещаться по организму для его развития и жизнедеятельности. Проблема в том, что генные продукты, которые делают это возможным, также подвергают нас и риску развития рака (если, конечно, не уравновесить их эффективными системами его подавления). На деле генные продукты взаимодействуют друг с другом и с окружающими их клетками в рамках сложной сети с бесчисленным количеством контуров положительной и отрицательной обратной связи, которые помогают поддерживать все в равновесии. В данной же аналогии с канатоходцем упор делается на компромиссы в вопросах восприимчивости к раку и его подавлению, на которые приходится идти организму, чтобы продемонстрировать, как само наше развитие влияет на риск формирования рака.