И ДЕЙСТВИТЕЛЬНО, ПРОВЕДЕННОЕ В 1950-Х ГОДАХ ИССЛЕДОВАНИЕ ПОКАЗАЛО, ЧТО С КАЖДЫМ ПОСЛЕДУЮЩИМ РЕБЕНКОМ РАЗМЕР ПЛАЦЕНТЫ УВЕЛИЧИВАЕТСЯ.
После того как станция транспортировки ресурсов, коей является плацента, приступает к своей работе, отцовские и материнские интересы расходятся в вопросе количества передаваемых веществ. Это проявляется в различной экспрессии отцовских и материнских генов, за которыми стоит механизм материнского и отцовского импринтинга генов, о котором я говорила в предыдущем разделе. Отцовские гены экспрессируют факторы, которые ускоряют передачу плоду всего необходимого через плаценту, в то время как материнские гены этот процесс замедляют. Каким-то образом, даже несмотря на такое перетягивание каната генами, преследующими противоположные цели, плоду все равно удается развиться в здорового маленького ребенка.
Исследования других видов демонстрируют нам грандиозные масштабы последствий конкурентной экспрессии родительских генов. Например, ученые обнаружили, что, если включить экспрессию «материнских» генных продуктов, которые подавляют рост, в обеих копиях соответствующих генов мышиного эмбриона, в результате родится крошечная мышь. Если обе копии будут экспрессировать «отцовские» генные продукты, которые, наоборот, стимулируют рост, это приведет к формированию огромной плаценты. На самом деле многое из того, что нам известно о генетическом импринтинге и росте плода, было открыто в результате исследования плаценты у мышей.
Учитывая то, что нам известно о конфликте между родительскими генами, следовало бы ожидать, что экспрессия отцовских генов будет доминировать в плаценте. Рассмотрим то, как это работает у животных. При скрещивании осла и кобылы рождается мул, в то время как скрещивание жеребца и ослицы дает лошака. Ученые изучили экспрессию генов в плаценте у этих гибридов, чтобы понять, действительно ли экспрессия отцовских генов (то есть генов осла у мула и генов лошади у лошака) происходит чаще, чем материнских. Как и предполагалось, в плаценте (но не в плоде) доминировала экспрессия отцовских генов. Это указывает на то, что инвазивная природа плаценты и стимуляция роста определяются экспрессией отцовских генов.
Стимуляция роста в результате экспрессии отцовских генов помогает нам понять, как экспрессия генов определяет восприимчивость к раку не только во время внутриутробного развития, но и на протяжении всей жизни. Зачастую гены плаценты, способствующие росту и инвазии, которые должны быть неактивными после рождения, снова включаются при развитии рака. Противоречивая природа экспрессии отцовских и материнских генов может снова дать о себе знать в более позднем возрасте, что может привести к повышенному риску онкологических заболеваний спустя долгое время после завершения развития организма.
Быстрый рост и инвазивность – два клеточных фенотипа, которые определяют рак. Оба они являются частью нашего клеточного репертуара и результатом проявления отцовских эволюционных интересов. И дело тут не в том, что развитие рака в интересах отца – хотя его эволюционные потребности и могут благоволить клеточным фенотипам, типичным для рака: более обильной пролиферации, более активной инвазии, а также более эффективному извлечению ресурсов.
Конфликт родительских генов привел к тому, что обе стороны, вынужденные реагировать друг на друга, эволюционировали, в результате чего стали прикладывать больше «усилий» для достижения желаемого результата. Эту ситуацию часто сравнивают с гонкой вооружений, так как обе стороны реагируют на действия друг друга, наращивая свой вклад для победы в конфликте. Гонка приводит к пустым затратам в виде генных продуктов, выполняющих противоположные функции. Так, при экспрессии материнских генов вырабатываются антитела, способные связываться с белками – факторами роста, которые считываются с включенных генов отца, – и инактивировать их. Теоретически обе стороны могли бы в равной степени уменьшить экспрессию своих генов и добиться такого же результата с меньшими затратами, однако этого не происходит. Самому плоду от этого нет совершенно никакой выгоды – это лишь следствие противоречащих друг другу отцовских и материнских интересов, которые проявляются в каждой клетке развивающегося организма.
Другим следствием эскалации конфликта между ростом и сдерживанием является то, что каждое ведро на концах шеста заполняется, исходя из «предположения», что другое тоже будет наполнено. Как результат, когда что-то идет не по плану, последствия могут быть катастрофическими. В случае мутации гена, у которого обычно происходит экспрессия материнской копии, в правом ведре может оказаться недостаточно полноценных материнских генных продуктов, чтобы уравновесить то, что помещается в левое ведро в результате экспрессии отцовских копий генов. Несмотря на формальную победу отцовских генов, в такой ситуации все оказываются проигравшими. С подобными мутациями и повреждениями генов связан целый ряд синдромов. Доминирующая экспрессия отцовских генов (в результате мутаций, нарушающих нормальное эпигенетическую регуляцию) может привести к таким заболеваниям, как синдром Беквита – Видемана, характеризующийся быстрым ростом в утробе, крупным размером в детстве и повышенным риском развития рака.
НЕСМОТРЯ НА ТОТ ФАКТ, ЧТО ЭВОЛЮЦИЯ СДЕЛАЛА НАС ДОСТАТОЧНО ЭФФЕКТИВНО ФУНКЦИОНИРУЮЩИМИ МНОГОКЛЕТОЧНЫМИ ОРГАНИЗМАМИ, СОТРУДНИЧЕСТВО НАШИХ КЛЕТОК ДАЛЕКО ОТ ИДЕАЛА.
Между клетками и внутри них все равно случаются конфликты, как это происходит в противостоянии экспрессии материнских и отцовских генов. В процессе внутриутробного развития организм расходует энергию, получаемую в результате обмена веществ, как на производство факторов роста, так и на их подавление, что приводит к потере большого количества ресурсов в результате этого конфликта, а также опасной уязвимости в случае сбоя в этих процессах и нарушениях равновесия системы. Рост и развитие в материнской утробе не являются оптимальными с точки зрения наших эволюционных интересов – они представляют собой динамический компромисс между эволюционными приоритетами наших родителей.
К счастью, по мере взросления эти противоречия между родительскими интересами сходят на нет. План тела (расположение его тканей и органов) по большей части завершен, и по мере роста поддерживать баланс между клеточным контролем и клеточной свободой становится все проще. Тем не менее организму приходится постоянно идти на компромисс, подвергая себя риску развития рака, чтобы рост продолжался до достижения репродуктивного возраста, ткани обновлялись, раны заживали, а тело боролось с инфекциями. Даже репродуктивная способность и привлекательность для противоположного пола может влиять на восприимчивость к раку. Эти способности необходимы для нашего выживания, процветания и успешного размножения. Они, может, и связаны с повышенным риском развития рака, однако с эволюционной точки зрения их плюсы перевешивают минусы.
После своего рождения вы встаете на другой натянутый канат, на котором придется удерживать равновесие до достижения репродуктивного возраста. Природа риска чрезмерного контроля клеточного поведения при этом меняется. В утробе избыточный контроль над поведением клеток может привести к остановке или задержке развития, после рождения он чреват повышенной уязвимостью перед инфекциями, бесплодием или ускоренным старением. Таким образом, пока вы идете по натянутому канату жизни, организму приходится продолжать поддерживать баланс между клеточным контролем и клеточной свободой, одновременно сдерживая рак и предоставляя клеткам возможность делать все необходимое для передачи генов следующему поколению. В некоторых случаях чрезмерное подавление рака может негативно отразиться на характеристиках, повышающих нашу приспособленность.
Процесс роста и развития по своей сути связан с повышенным риском рака. Но если так, разве нашему организму не стоит расти как можно более медленно? Однако большой размер связан со многими преимуществами.
С эволюционной точки зрения одним из главных преимуществ крупных организмов является способность к размножению. Но для достижения половой зрелости требуется рост, чреватый рисками. Для быстрого роста приходится закрывать глаза на многие повреждения ДНК, которые обычно подлежат исправлению. И это повышает риск развития рака.
Процесс восстановления ДНК требует времени, в результате чего неизбежно приходится идти на компромисс между ее восстановлением и быстрым делением клеток. Гены-супрессоры опухолей, такие как TP53 и BRCA, кодируют белки, которые помогают контролировать клеточный цикл, заставляя клетки исправлять все повреждения ДНК перед своим делением. Такое замедление клеточного цикла (а вместе с ним и скорости роста организма) является одним из механизмов защиты растущего организма от рака, реализуемых генами-супрессорами опухоли. При отсутствии надлежащего контроля пролиферации, роста и восстановления ДНК клеток полученные повреждения ДНК могут остаться неисправленными, что влечет за собой распространение клеточных мутаций. Конечно, могут уйти десятилетия, прежде чем популяции клеток со связанными с раком мутациями разрастутся и приведут к онкологическим заболеваниям, но все же эти мутации на ранних стадиях развития организма могут дать о себе знать в любой момент на протяжении жизни.
После того как развитие заканчивается и мы достигаем своего зрелого размера, наши ткани переходят в режим поддержки.
Они больше не обеспечивают организму рост, а лишь поддерживают его в текущем состоянии. Как результат, часть рисков, связанных с быстрым ростом, исчезает. Между тем, не все связанные с пролиферацией риски сходят на нет – для поддержания тканей требуется непрерывное размножение клеток, так как они постоянно умирают и нуждаются в замене, не говоря уже о необходимости пролиферации для заживления ран. Эта постоянная «текучка» продолжает увеличивать риск развития рака даже после того, как мы достигнем зрелого размера.