Источник молодости клеток
На протяжении всей нашей жизни клетки постоянно делятся, заменяя умерших собратьев. Одни органы и ткани, такие как кожа и слизистая желудка, обновляются быстро, а другие, такие как сердце и нейроны, по завершении развития особо не изменяются – если их клетки размножаются вообще. Большинство же тканей тела непрерывно заменяют умирающие клетки на новые. Эта способность к самообновлению не дает нам слишком быстро стареть и позволяет заживлять повреждения.
Этим мы обязаны главным образом стволовым клеткам. Клеточные биологи называют их недифференцированными клетками – это значит, что они более или менее универсальны. Они несут в себе тот же геном, что и все остальные клетки нашего организма. Отличает же их набор экспрессирующихся генов: стволовые клетки находятся в так называемом плюрипотентном состоянии, то есть они могут стать клетками любого из большого количества разных типов. Стволовые клетки могут либо продолжить делиться, образуя себе подобные, либо дифференцироваться в специализированные клетки отдельных органов. Стволовые клетки есть во всех тканях нашего организма, и они обновляют и исцеляют организм, поддерживая здоровье и относительную молодость. Стволовые клетки необходимы, потому что позволяют тканям регенерировать и замедляют старение.
ВМЕСТЕ С ТЕМ НАЛИЧИЕ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ТАКЖЕ ДЕЛАЕТ НАС БОЛЕЕ УЯЗВИМЫМИ ПЕРЕД РАКОМ, ПОСКОЛЬКУ ОНИ МОГУТ ДЕЛИТЬСЯ БОЛЬШЕЕ КОЛИЧЕСТВО РАЗ, ЧЕМ ОБЫЧНЫЕ.
Один из примеров того, как эти стволовые клетки могут способствовать риску развития рака, – повышенный риск рака молочной железы у женщин, у которых первая беременность происходит в более позднем возрасте. В ходе первой беременности стволовые клетки молочной железы дифференцируются в ответ на выделяющиеся гормоны, создавая разветвленную сеть протоков и долек, где вырабатывается грудное молоко (сеть остается на месте для будущих беременностей). До первой беременности эти клетки остаются в своем недифференцированном состоянии, ожидая гормональных сигналов, которые направят их на необходимый путь дифференцировки. Чем раньше у женщины наступит первая беременность, тем меньше она проживет с недифференцированными стволовыми клетками молочной железы. Дифференцировка стволовых клеток молочной железы – одна из причин (наряду с изменениями гормональной чувствительности этих клеток), по которой риск гормон-рецептор положительного рака[9] молочной железы существенно ниже у женщин, впервые забеременевших в более молодом возрасте.
После того как бывшая стволовая клетка начинает дифференцироваться, она может осуществить лишь ограниченное количество делений, и по исчерпании этого лимита должна прекратить делиться. Это ограничение количества делений клетки является важнейшим механизмом подавления рака.
Одним из механизмов реализации этого ограничения количества клеточных делений является укорачивание теломер – участков ДНК на концах хромосом, выступающих в роли своеобразных защитных колпачков – с каждым делением клетки. Помимо защиты теломеры, также ведут счет делениям клетки. С каждым ее делением они становятся все короче, когда оказываются слишком короткими, клетка больше не может делиться – такое состояние специалисты по биологии рака называют репликативным старением. Между тем теломеры могут и удлиняться за счет производства клеткой теломеразы – фермента, удлиняющего последовательность нуклеотидов на концах хромосомы, – в результате чего клетка может делиться больше положенного ей числа раз. Укорачивание теломер – это механизм, который помогает защищать нас от рака, ограничивая возможное количество делений клетки. Как правило, производство теломеразы в нормальных клетках находится под строгим контролем – раковые же клетки, что неудивительно, в результате своей эволюции могут научиться обходить это ограничение, превысив оптимальное для нашего организма количество допустимых делений.
С учетом того, какую роль теломераза играет как в обновлении тканей, так и подавлении рака, неудивительно, что она является и ключевым связующим звеном между старением и раком. Исследования на мышах показали, что у особей, вырабатывающих чрезмерное количество теломеразы, повышена восприимчивость к раку, однако если они не умирают от него, то живут дольше среднего, а мыши с дефицитом теломеразы стареют быстрее, но риск развития рака у них меньше. Аналогично, при укорачивании теломер у подверженных раку мышей уменьшался риск развития рака. По сути, теломеры считают деления клетки и могут положить им конец раз и навсегда, что значительно способствует снижению риска развития рака. Подобное ограничение количества делений клеток (когда нас на натянутом канате начинает клонить вправо) может усложнить задачу обновления тканей.
Ген-супрессор опухолей TP53 также играет важную роль в компромиссе между риском развития рака и старением. В предыдущей главе мы уже видели, что этому гену приходится «решать», угрожает ли та или иная клетка организму развитием рака, и это решение связано с компромиссом между двумя возможными ошибками: пропуском (когда проблемная клетка выживает) и ложным срабатыванием (когда погибает здоровая клетка). Это, конечно, упрощенное объяснение, однако оно помогает понять суть проблемы. Убийство здоровых клеток истощает их запас, тем самым затрудняя обновление тканей.
Эксперименты на мышах с повышенной активностью гена TP53 помогают понять, как именно этот механизм работает. При постоянной экспрессии гена TP53 (то есть когда ген все время «включен» и вырабатывает белок p53) риск развития рака у мышей снижается, однако они быстрее стареют. Любопытно, что у мышей с искусственно добавленной второй копией гена TP53, экспрессия которой регулировалась нормальным образом (этот ген включался только при необходимости). Такие мыши все так же были менее подвержены риску развития рака, однако при этом уже не старели так быстро. Вновь возвращаясь к нашей аналогии с канатом: белок р53 помогает не дать организму свалиться в котлован хаоса (рак), однако подвергает его дополнительному риску падения в болото чрезмерного контроля (преждевременное старение).
Этот эксперимент с мышами, у которых нормально регулируется работа гена TP53, изящно показывает, насколько важно налаживать экспрессию p53 для поддержания необходимого баланса. Подавление рака – изменчивый процесс, требующий постоянных корректировок и обработки информации генетическими сетями клеток организма, а данный эксперимент указывает на возможность избежать по крайней мере некоторых компромиссов между раком и старением посредством правильной регуляции этих механизмов подавления рака. Чтобы сдерживать рак, избегая некоторых негативных последствий этого процесса, таких как преждевременное старение, необходим чуткий контроль и принятие решений со стороны генетических сетей, следящих за поведением клеток.
Время залечит любую рану – лишь бы не слишком быстро
Для заживления раны, например пореза, у клеток вокруг него должна быть возможность делиться, чтобы они могли создать новые клетки, которые бы закрыли рану и восстановили поврежденную ткань. У них также должна быть возможность перемещаться, создавая группы подвижных клеток, которые бы могли соединиться и закрыть рану. Эти же самые функции позволяют раковым клеткам стремительно делиться, захватывая наше тело. Способность к быстрому заживлению ран дает организму огромное преимущество. Она не только позволяет нам быстрее вернуться к нормальной жизнедеятельности, но и снижает вероятность инфицирования раны.
Таким образом, эволюция снабдила нас способностью быстро затягивать раны, однако за все приходиться платить: для этого наши клетки включают режим размножения и передвижения, как только получают от организма сигналы о необходимости заживления. Раковые клетки могут подделывать эти сигналы (например, выделяя факторы, которые провоцируют воспаление), обходя ограничения и проверки, регулирующие поведение клеток в многоклеточном сообществе. На самом деле рак иногда даже называют раной, которая никак не заживет. Некоторые виды рака используют наши системы передачи сигналов, необходимые для заживления ран, поддерживая ткани в состоянии непрекращающегося воспаления.
В ходе эволюции человеческий организм научился динамически регулировать баланс между клеточной свободой и контролем клеточного поведения в зависимости от поставленных перед ним задач. При наличии ран, требующих заживления, этот баланс слегка смещается в сторону клеточной свободы. В аналогии с натянутым канатом генные продукты, выделяемые в процессе затягивания раны, заполняют ведро, висящее на левом конце шеста в наших руках. Этот наклон между тем носит лишь временный характер – он прекратится после того, как рана полностью заживет. Иногда раковые клетки в результате своей эволюции внутри организма приобретают способность вырабатывать факторы, которые искусственно склоняют равновесие в левую сторону, делая организм более терпимым к плохому поведению клеток. Только если в процессе заживления раны это состояние является временным – то в случае с раком оно перманентно и ничто не мешает клеткам и дальше активно делиться. По сути, раковые клетки учатся вырабатывать факторы, которые имитируют среду, возникающую в процессе заживления раны.
Борьба с инфекцией с помощью соматической эволюции
Кожа является неотъемлемой частью нашей иммунной системы. Если она повреждена, мы оказываемся гораздо уязвимее перед заражением бактериями, вирусами и другими патогенами, пытающимися захватить наш организм в собственных эволюционных интересах. Система врожденного иммунитета играет важнейшую роль в процессе заживления раны – она первой реагирует на угрозу заражения. Воспаление – ее основной инструмент в защите организма, а рак способен использовать такую воспалительную реакцию в своих интересах.
Между тем у нас имеется и более продвинутая иммунная система, которую организм использует для запоминания инфекций, с которыми столкнулся в прошлом, чтобы быстрее реагировать на них в будущем. Речь идет об адаптивной иммунной системе (приобретенный иммунитет).