Адаптивная иммунная система – пожалуй, лучшее оружие в гонке вооружений с патогенами, которые пытаются всячески обойти иммунный ответ нашего организма. В основе ее работы лежит создание слегка отличающихся генетических вариантов иммунных клеток, способных идентифицировать новые для организма патогены. Когда одна из этих иммунных клеток обнаруживает патоген, адаптивная иммунная система создает новые копии клеток этого типа, позволяя им активно делиться. Как результат, популяция иммунных клеток подстраивается под конкретную угрозу, с которой сталкивается организм. Вся прелесть иммунной системы в том, что она, по сути, организует изменение своих клеток для борьбы с патогенами, которые сами тоже эволюционируют. Без этого мы бы сильно отставали в эволюционной гонке вооружений с патогенами. Поддерживая развитие иммунных клеток, адаптивная иммунная система своевременно реагирует на быстро изменяющиеся патогены.
Адаптивная иммунная система сродни небольшому бастиону клеточной свободы внутри организма, где в остальном процветает жесткий контроль. Она склоняет равновесие в сторону клеточной пролиферации и быстрого роста популяции клеток, специализирующихся на угрозах от патогенов. Иммунной системе приходится соблюдать баланс между чрезмерным клеточным контролем, повышающим риск нашей смерти от инфекционных заболеваний, так как организм оказывается не в состоянии должным образом реагировать на возникающие угрозы, и чрезмерной клеточной свободой, способной увеличить риск развития рака иммунной системы, например лейкоза.
Лейкозами[10] болеют поразительно большое количество детей в возрасте до 15 лет. Многие из них теперь успешно лечатся (что может быть связано с генетической однородностью раковых клеток, благодаря которой у них не так быстро вырабатывается устойчивость к применяемому типу лечения, как у менее генетически однородных видов рака – я еще вернусь к этой теме позже). Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – самая распространенная разновидность лейкоза у детей – может возникать на очень ранних этапах развития при чрезмерной пролиферации недифференцированных иммунных клеток – так называемых клеток-предшественников.
ХОТЯ РАЗВИТИЕ БОЛЕЗНИ ЗАЧАСТУЮ И НАЧИНАЕТСЯ ЕЩЕ В ПРОЦЕССЕ ВНУТРИУТРОБНОГО ФОРМИРОВАНИЯ, ОНО МОЖЕТ БЫТЬ СПРОВОЦИРОВАНО В РЕЗУЛЬТАТЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ РАЗЛИЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ УЖЕ ПОСЛЕ РОЖДЕНИЯ.
Как мы уже видели, причиной лейкоза зачастую становится транслокация – соединения двух участков генов, которые не должны располагаться рядом. Известно, что эти виды лейкоза развиваются внутриутробно: ученые, изучающие больных лейкозом детей, начали анализировать образцы крови, взятые у детей при рождении в рамках неонатального скрининга – так называемого пяточного теста (раньше использовался для скрининга различных генетических заболеваний, таких как фенилкетонурия). Аномальные транслокации уже присутствовали в крови новорожденных, которым позже диагностировали лейкоз.
Любопытно, что примерно у 1 % всех новорожденных имеются предлейкозные клоны с этими транслокациями, однако лишь у немногих из них развивается ОЛЛ. Этот факт говорит о том, что развитие ОЛЛ связано не только с генетическими транслокациями – в деле замешаны и другие факторы.
Одним из них является отсутствие контактов с патогенами на первых годах жизни. Если ребенок первые год-два не сталкивался с инфекциями (например, не посещал ясли), то последующее воздействие высокозаразной инфекции будет связано с повышенным риском развития ОЛЛ.
Мел Гривз, эволюционный биолог в области рака, специализирующийся на детском лейкозе, исследовал несколько случаев «вспышек» ОЛЛ – он отследил их историю до предполагаемых инфекционных заражений, случившихся незадолго до диагностики болезни. Так, Гривз изучил необычную вспышку в Милане. В течение четырех недель семерым местным детям в возрасте от 2 до 11 лет диагностировали ОЛЛ. Он выяснил, что этому предшествовала эпидемия свиного гриппа, который был обнаружен у каждого из заболевших. Он также определил, что лейкоз чаще диагностировали у детей, которые не посещали ясли и были единственными в своей семье, – то есть они реже сталкивались с патогенами в первые годы жизни (по сравнению с детьми, которые с раннего детства регулярно проводили время со сверстниками), в результате чего их иммунная система была менее развитой. Когда же они все-таки столкнулись с инфекционным патогеном – вирусом свиного гриппа – она дала сбой, что, возможно, и привело к развитию лейкоза.
Скорее всего, такая предрасположенность к лейкозу объясняется эволюционным преимуществом адаптивной иммунной системы. Она приносит нам такую огромную пользу – обеспечивает защиту от инфекций, – что перевешивает связанные с этим дополнительные риски развития рака.
Благодатная почва для рака
Мы уже выяснили, как восприимчивость к раку связана с ростом, поддержанием тканей, заживлением ран и защитой от инфекций. Подавление рака связано также со святым граалем эволюционной жизнеспособности: репродуктивной функцией. Контроль клеточной пролиферации и восстановление ДНК помогают с подавлением рака, однако иногда это может негативно влиять на фертильность. Исследование женщин с мутациями генов BRCA, участвующего в восстановлении ДНК, знакомит нас с одним из примеров компромисса между репродуктивной функцией и подавлением рака.
BRCA1 и BRCA2 – это два разных (и не связанных между собой) гена подавления опухолей. Оба они вырабатывают белки, участвующие в восстановлении ДНК, и играют роль в формировании ооцитов (клеток яичников) в эмбриональном развитии. Иногда люди рождаются с мутациями зародышевых линий (то ест врожденными мутациями, которые появились в яйцеклетке или сперматозоиде их родителей) в генах BRCA, что может повысить риск развития рака груди и яичников в течение жизни из-за неправильного восстановления ДНК (мутации BRCA связаны и со многими другими видами рака). BRCA1 и BRCA2 представляют собой длинные генетические последовательности в 17-й и 13-й хромосомах соответственно. Из-за относительно большой длины этих генов в них возможно много различных мутаций, каждая из которых несет последствия для образования одноименных белков, участвующих в восстановлении ДНК. Некоторые мутации генов BRCA полностью нарушают производство белков, сделав невозможным восстановление ДНК, в то время как другие нарушают производство этих белков лишь частично, а третьи и вовсе не оказывают на этот процесс никакого влияния. Таким образом, некоторые мутации генов BRCA не связаны с повышенным риском рака. Разнообразие рисков развития рака, связанных с различными мутациями генов BRCA (зачастую в разных этнических группах или субпопуляциях) усложняют лечение. Не все изменения генов BRCA создают проблемы со здоровьем – такие экстремальные профилактические меры, как двусторонняя мастэктомия, рекомендуются не для всех носителей мутаций в BRCA. Иногда эта операция проводится для женщин с непатогенными мутациями, и многие из них не получают генетической консультации, которая могла бы помочь правильно интерпретировать результаты генетического анализа и лучше понять свои риски.
Врожденные мутации генов BRCA могут передаваться по наследству. Если в среднем вероятность рака молочной железы у женщин на протяжении жизни составляет 12–13 %, то BRCA-мутации увеличивают ее до 65–80 %. Женщинам с BRCA-мутациями рак молочной железы часто диагностируют в репродуктивном возрасте (примерно у 25 % женщин-носителей мутации гена BRCA1 рак груди диагностируют до достижения 40 лет, а к 80 годам – у 72 % носителей). У мужчин с BRCA-мутациями повышен риск развития рака груди и простаты. Почему же естественный отбор не устранил эти вредные BRCA-мутации из человеческой популяции? Одно из возможных объяснений заключается в том, что риск развития рака, связанный с некоторыми мутациями в генах BRCA, может сопровождаться признаками, обеспечивающими эволюционное преимущество – например, повышенной фертильностью, благодаря которой такие женщины оставляют больше потомства. Эта связь была изучена в ходе нескольких исследований, авторы которых сравнивали информацию о мутациях в BRCA и репродуктивной функции женщин из больших баз данных, таких как База данных населения штата Юта (США), содержащей сведения о миллионах жительниц на протяжении нескольких поколений.
В штате Юта все случаи диагностики рака молочной железы вносятся в онкологический реестр, где к ним могут быть привязаны и другие данные, включая семейный анамнез (эту базу данных разрешается использовать только для исследований, а конфиденциальность тщательно охраняется). Семейный анамнез зачастую включает в себя информацию о рождении матери, бабушек и даже прабабушек пациентки. Эти сведения позволяют ученым проверить, связана ли предрасположенность к раку молочной железы с фертильностью предков женщины. Причем эта база содержит семейный и медицинский анамнез пациентов, живших еще до распространения методов гормональной контрацепции, что представляет огромную ценность для ученых, изучающих потенциальный компромисс между генами предрасположенности к раку и репродуктивной функцией (так как в популяции, где распространена контрацепция, общий уровень рождаемости ниже, и обнаружить закономерность становится сложнее).
Этот потрясающий источник информации позволил ученым изучить связь между генетической предрасположенностью к раку среди женщин и количеством рожденных ими детей. В ходе одного из исследований ученые обнаружили, что у женщин с мутациями генов BRCA чаще диагностировали рак, чем у тех, у кого этих мутаций не было, и уровень смертности у них также был выше. Самым же интересным было то, что, согласно Базе данных популяции штата Юта, у предков женщин с BRCA-мутациями, живших до распространения методов контрацепции, рождалось больше детей – в среднем на 1,9, – чем у предков женщин без этих мутаций (женщины из контрольной группы, рожденные до 1930 года, оставляли в среднем 4,19 потомка, в то время как у носителей было в среднем 6,22 потомка). Эта закономерность указывает на то, что мутации BRCA являются связующим звеном между повышенной фертильностью и предрасположенностью к раку – по крайней мере, в данной популяции.