В ходе другого исследования – на этот раз с использованием информации, собранной в базе данных о более чем 100 тысяч жителей центральной Франции – была обнаружена похожая связь. У женщин с BRCA-мутациями в этой выборке рождалось больше детей (в среднем на 1,8 по сравнению с контрольной группой), они реже оказывались бездетными, и у них реже случались выкидыши. Любопытно, что мужчины с такими мутациями также оставляли после себя больше потомков.
Между тем данная связь, судя по всему, характерна не для всех популяций. Так, исследование женщин из США и Канады не выявило значительной корреляции между уровнем рождаемости и BRCA-мутациями. Эта выборка состояла из относительно молодых людей и включала женщин, использующих контрацептивы, что могло помешать нахождению закономерности, если она все-таки имела место.
В ходе другого исследования также не было обнаружено никаких свидетельств повышенной фертильности у женщин с BRCA-мутациями, хотя ученые и выявили, что девочек у них рождалось больше (почти 60 % из всех детей), чем у женщин без этих мутаций (относительное количество девочек среди детей едва превышало 50 %). Эти противоречивые результаты могут быть связаны с тем фактом, что связь между фертильностью и генами BRCA наблюдается не во всех популяциях с BRCA-мутациями. Кроме того, существует много разных BRCA-мутаций, и вполне возможно, что лишь некоторые их них в некоторых популяциях участвуют в эволюционном компромиссе с репродуктивной функцией. Кроме того, вполне вероятно, что некоторые BRCA-мутации увеличивают репродуктивную функцию мужчин, – и ни в одном из исследований, которые не смогли обнаружить закономерность у женщин, не проверялась связь между мутациями генов BRCA и количеством детей у мужчин. Очевидно, что этот вопрос требует дальнейших активных исследований, чтобы на него можно было дать более уверенный ответ.
Разные популяции людей – разные гены предрасположенности к раку
Во многих популяциях риск рака молочной железы и яичников связан с мутациями генов BRCA, однако эти изменения не одинаковы. У некоторых этнических групп – таких как евреи-ашкенази – имеются общие мутации в генах BRCA, которые указывают на наличие общего предка. Подобные специфичные для популяции гены предрасположенности зачастую становятся следствием так называемого эффекта основателя, когда в результате какого-нибудь события – будь то миграции, эпидемии или сокращения популяции в результате антропогенного воздействия (войны или геноцида) – появляется популяция основателей меньшего размера, которая на протяжении нескольких поколений расширяется до гораздо более крупной. Поскольку у многих организмов в данной популяции имеется общий предок, который жил относительно недавно, у них чаще встречаются общие гены, включая ответственные за восприимчивость к раку (а также, вероятно, за репродуктивную функцию). Специфические BRCA-мутации, получившие распространение в результате эффекта основателя, были обнаружены во многих человеческих популяциях: помимо евреев-ашкенази, такие популяции были найдены в Норвегии, Швеции, Италии и Японии. В каждой из них имеются специфические изменения генов BRCA, которые передаются из поколения в поколение через зародышевую линию (то есть сперматозоиды и/или яйцеклетку). Многие из этих мутаций связаны с повышенным риском рака молочной железы и яичников – хотя этот риск и варьируется в зависимости от конкретной мутации и конкретной популяции.
Существует много причин, по которым различные мутации могут быть связаны с раком в различных популяциях. Как мы уже видели, одного только наличия их недостаточно для развития рака – должен быть нарушен баланс генетических продуктов, регулирующих поведение клетки. Этот баланс подвержен влиянию внешних факторов, регулирующих экспрессию конкретного гена, а также экспрессии других генов. Другими словами, в разных популяциях наши метафорические ведра, регулирующие баланс между ростом и ограничением, заполняются разными генными продуктами. Человеку из одной популяции – скажем, английской женщине – BRCA-мутации может оказаться достаточно, чтобы сдвинуть баланс в сторону сильно повышенной предрасположенности к раку, в то время как для представителя другой популяции, например норвежской женщины, такая мутация может не оказать столь сильного влияния на восприимчивость к раку.
НЕ ВСЕ МУТАЦИИ «ГЕНОВ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РАКУ» ВРОДЕ ГЕНОВ BRCA, ОДИНАКОВО ВРЕДНЫ – НЕКОТОРЫЕ НЕСУТ В СЕБЕ ЛИШЬ МИНИМАЛЬНЫЙ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ РИСК РАЗВИТИЯ БОЛЕЗНИ, А ТО И ВОВСЕ НИКАК НА НЕГО НЕ ВЛИЯЮТ.
Рак – это древняя болезнь, однако некоторые его характеристики появились в ходе эволюции позже других.
Некоторые аспекты этой наследуемой предрасположенности к раку являются частью нашего эволюционного многоклеточного наследия, в то время как другие появились относительно недавно. Например, гены, отвечающие за инвазивный характер плаценты, о которых пойдет речь в следующей главе, вероятно, вносят свой вклад в развитие рака, а появились они в ходе эволюции вместе с плацентарными млекопитающими. Мы все несем в себе эти древние наследуемые риски развития рака, будучи одновременно как многоклеточными существами, так и плацентарными млекопитающими.
Гены, которые принято связывать с наследуемым риском рака, такие как мутировавшие гены BRCA, не являются общими для всех. На самом деле существующие между людьми различия и позволяют нам понять, какой именно вклад такие гены вносят в риск развития рака. Многие из этих генов наследуемого риска, различающиеся у людей, появились совсем недавно – как правило, в популяциях, которые были подвержены эффекту «бутылочного горлышка», где они могли дать эволюционное преимущество в виде повышенной репродуктивной функции. Есть и другие гены наследуемого риска, которые явно губительны и вредны с эволюционной точки зрения, а их существование связано с тем, что они появились относительно недавно и для их исключения из популяции в результате естественного отбора просто прошло недостаточно времени.
Инвазия клеток трофобласта
BRCA – не единственное семейство генов, связывающих рак и репродуктивную функцию. Так, ген KISS1 отвечает за производство белка кисспептина, который помогает контролировать инвазивность плаценты, а также играет роль в половом созревании. Одной из функций кисспептина является подавление инвазии клеток трофобласта в слизистую оболочку матки и подавление ангиогенеза (формирования системы кровоснабжения, обеспечивающей растущий плод питательными ресурсами). Между тем ген KISS1 участвует и в подавлении рака: он снижает рост метастазов при раке молочной железы и меланоме. Этому не стоит удивляться: процессы образования метастазов и инвазии плаценты имеют схожие механизмы.
ДЛЯ УСПЕШНОЙ ИМПЛАНТАЦИИ ЭМБРИОНА С ПОСЛЕДУЮЩИМ ВЫКАЧИВАНИЕМ РЕСУРСОВ ИЗ МАТЕРИ ЕМУ НЕОБХОДИМО ПРОНИКНУТЬ В СЛИЗИСТУЮ МАТКИ. ЧЕМ ЛЕГЧЕ ТРОФОБЛАСТАМ (КЛЕТКАМ, КОТОРЫЕ ОБРАЗУЮТ ЗНАЧИТЕЛЬНУЮ ЧАСТЬ ПЛАЦЕНТЫ) ПРОНИКНУТЬ В СТЕНКИ МАТКИ, ТЕМ ВЫШЕ ВЕРОЯТНОСТЬ НАСТУПЛЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ.
Низкий уровень сопротивляемости такой клеточной инвазии повышает фертильность женщины, однако одновременно с этим и увеличивает риск развития метастазов.
Аналогичные компромиссы между повышенным риском развития рака и высокой репродуктивной функцией могут существовать и у мужчин. Так, высокий уровень тестостерона связан с повышенным риском рака простаты, одновременно с этим способствуя более активной половой жизни мужчины.
Все это указывает на то, что с эволюционной точки зрения оптимальный уровень противораковой защиты может быть не таким высоким, как вы могли подумать. Если чрезмерная защита от рака отрицательно влияет на выживание и размножение, то эволюция отдает предпочтение ее более низкому уровню. Мы с коллегами, заинтересовавшись данными компромиссами между репродуктивной функцией и риском развития рака, построили компьютерную модель, которая показала, как отличаются оптимальные уровни противораковой защиты в различных репродуктивных условиях. Нам хотелось понять, не ослабнет ли противораковая защита организма в условиях повышенной репродуктивной конкуренции, когда оставить потомство удается только самым успешным индивидам.
В результате при повышенном уровне репродуктивной конкуренции оптимальный уровень противораковой защиты оказался довольно низким. В ситуации, когда «победителю достается все» – то есть размножается только самый успешный индивид, – модель предсказала экстремальное снижение уровня противораковой защиты организма в результате эволюции. Противораковая защита оправдывала себя лишь в сценариях с низким уровнем смертности по внешним причинам (не связанным с болезнью организма), а также низким влиянием каких-либо конкурентных преимуществ на репродуктивный успех (в противоположность сценарию «победителю достается все», то есть размножаются все, кто может).
Многие черты появились в ходе эволюции вследствие того, что они напрямую повышают вероятность размножения, либо потому, что попросту являются предпочтительными для противоположного пола. Данный механизм называют половым отбором, и такие черты включают крупный размер и различные украшения, например рога. Половой отбор зачастую благоволит чертам, которые порой требуют высокого уровня пролиферации для создания определенных вторичных половых признаков и привлекательных для противоположного пола украшений. Эта потребность в быстрой клеточной пролиферации может привести к повышенной восприимчивости к раку (например, раку оленьих рогов, который я рассмотрю в следующей главе). Такие черты, как быстрая пролиферация клеток, безалаберное восстановление ДНК, а также более благоприятные условия для зачатия и/или имплантации эмбриона, могут обеспечить организму репродуктивное преимущество, за которое, однако, придется расплачиваться повышенным риском рака.
Эта связь между репродуктивной конкуренцией и раком может проявляться через такие механизмы, как ген KISS1. Любопытно, что этот ген участвует и во многих других процессах, связанных с репродуктивной функцией, включая производство лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, играющих важнейшую роль в женском репродуктивном цикле.