Поскольку популяции организмов эволюционируют на протяжении огромного количества поколений, другие силы влияют на баланс между клеточной свободой и контролем: высокий уровень смертности по внешним причинам (например, в результате нападения хищника или несчастного случая) и интенсивный половой отбор (когда репродуктивный успех во многом определяется способностью привлечь особь противоположного пола и конкурировать с особями своего пола). В результате такого эволюционного давления в выигрыше могут оказаться организмы, склоняющиеся влево, так как толку от подавления рака будет мало, если не удастся оставить потомство (либо придется пожертвовать слишком большим количеством возможностей для размножения ради низкого риска развития рака).
В эволюционной биологии такие сделки называют компромиссами жизненного цикла, поскольку они влияют на вклад, вносимый организмами для выполнения различных «задач» (таких как рост, размножение и выживание) на протяжении их жизни. В основе теории жизненного цикла лежит следующая идея: в распоряжении организмов имеются ограниченные ресурсы (такие как время и энергия), которые они могут распределять по разным задачам, каждая из которых может в конечном счете увеличить их репродуктивный успех. Чем больше времени тратится на что-то одно, тем меньше его остается для другого.
Эта концепция похожа на нашу аналогию с натянутым канатом, однако здесь приходится соблюдать баланс по большему количеству пар переменных: росту и репродуктивному успеху, репродуктивному успеху и выживанию, выживанию и росту и так далее. Причем каждую из этих задач организма можно разбить на подзадачи, многие из которых также находятся в противовесе друг с другом. Чтобы было проще понять эту концепцию, давайте упростим ее и рассмотрим отдельно один ресурс: время, в частности – время достижения репродуктивного возраста. У организмов, делающих упор на раннем развитии (чтобы быстро вырасти и оставить как можно больше потомства), короткий жизненный цикл. У организмов, которые делают упор на долгосрочном выживании, рост протекает более медленно, репродуктивный возраст наступает позже, и они оставляют меньше потомков. Это организмы с длинным жизненным циклом. (Сами по себе эти стратегии равнозначны. Выбор оптимальной зависит от конкретных условий обитания каждого организма – в частности, от того, с какими угрозами ему приходится иметь дело на протяжении жизни.)
При прочих равных условиях не следует ожидать, что организмы с длинным жизненным циклом, например слоны, будут подвержены раку в меньшей степени, чем организмы с коротким жизненным циклом, так как они делают упор на долгосрочном выживании, а не на быстром размножении. Одним из факторов долгосрочного выживания является уход за организмом. Для продления жизни многоклеточного организма с длинным жизненным циклом очень важно обеспечивать его защиту от рака за счет обнаружения мутаций и подавления недобросовестного клеточного поведения.
Как мы уже с вами видели, за эффективное подавление рака зачастую приходится чем-то жертвовать. Это одна из причин, по которым особи, несмотря на миллионы лет эволюции, не обретают способность к полному подавлению рака.
Селекция, применяемая в сельском хозяйстве, предоставляет уникальную возможность изучить эти компромиссы между чертами, способствующими приспособленности, и риском развития рака. С помощью селекции мы разводим животных с определенными качествами, такими как производство большого количества молока или откладывание как можно большего количества яиц. В случае кур, разводимых для производства яиц, с увеличением яйценоскости приходит и повышенный риск развития рака яичников – скорее всего, это связано с более активной клеточной пролиферацией в яичниках и соседних с ними тканях.
Быстрый сезонный рост оленьих рогов – еще один пример шаткого баланса между подавлением рака и клеточной свободой. Зимой олени сбрасывают рога, а в течение весны и лета они быстро отрастают – олени готовятся к сезону размножения, который приходится на осень.
У самцов с большими рогами имеется репродуктивное преимущество перед другими самцами. Эта способность также делает оленей более восприимчивыми к странным опухолеподобным образованиям на рогах (рис. 5.4). Стремительный рост рогов требует одновременно и быстрой пролиферации клеток, и строгого ограничения роста. Многие признаки указывают на связь между способностью к быстрому отращиванию рогов и механизмами развития рака. Даже в нормальных рогах без опухолей экспрессия генов больше похожа на экспрессию клеток рака кости (остеосаркомы), чем здоровой костной ткани. Кроме того, в рогах наблюдается экспрессия генов активации опухоли, а генетический анализ показал, что гены, связанные с раком (протонкогены), были подвержены положительному отбору у предков современных оленей.
Рисунок 5.4. При нарушении нормального роста в оленьих рогах образуются опухоли из разросшейся костной ткани. Восприимчивость к таким опухолям у оленей связана с быстрой пролиферацией клеток, необходимой для того, чтобы успевать отращивать рога каждый год к сезону размножения. Это один из примеров черты, появившейся в результате полового отбора, которая связана с повышенным риском развития рака.
Таким образом, рога представляют собой пример выбранной в результате полового отбора черты (так как самки отдают предпочтение оленям с более крупными рогами), которая увеличивает восприимчивость к раку.
Другим таким примером является размер тела. У многих видов животных самки отдают предпочтение более крупным самцам, например, у пресноводной рыбы под названием пецилия пятнистая (также известная как рыба-полумесяц или Xiphophorus maculatus). Некоторые самцы этого вида значительно крупнее своих сородичей. Более крупных самцов называют мечеными, так как обычно у них на брюхе имеется большое черное пятно. Оно представляет собой меланому. Ген, ответственный за большой размер, делает этих рыб еще и восприимчивыми к данному виду опухоли.
Крупным организмам требуется более интенсивная пролиферация клеток – сначала для достижения размера, а потом для его поддержания. Быстрая же пролиферация, в свою очередь, увеличивает риск развития рака. Но если сравнивать между собой разные виды, эта закономерность нарушается. У слонов и других организмов с длинным жизненным циклом есть свои эволюционные козыри в рукавах, позволяющие им быть одновременно большими и невосприимчивыми к раку.
СЛОНЫ МОГУТ ПОХВАСТАТЬСЯ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫМИ КОПИЯМИ ГЕНА ПОДАВЛЕНИЯ ОПУХОЛИ TP53, ЧТО СПОСОБСТВУЕТ НИЗКОМУ УРОВНЮ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ РАКОМ (У НАС ТАКИХ КОПИЙ ВСЕГО ДВЕ – ПО ОДНОЙ ОТ ОТЦА И ОТ МАТЕРИ).
Как мы с вами уже видели, ген TP53 помогает контролировать пролиферацию клеток и активирует запрограммированную гибель клеток, повреждения которых уже не подлежат исправлению. Он выступает в роли детектора недобросовестности нашего генома, который отслеживает ненормальное поведение и должным образом на него реагирует.
TP53 – один из генов-супрессоров опухоли, причем один из самых важных: он помогает поддерживать здоровое состояние клеток за счет обнаружения различных проблем, таких как повреждения ДНК. Найдя их, он останавливает клеточный цикл до тех пор, пока ошибка не будет исправлена. А если проблему невозможно решить, ген TP53 начинает посылать клетке сигналы, провоцирующие ее апоптоз. С дополнительными копиями гена TP53 слоны получают дополнительную дозу всех функций подавления рака, их организм становится еще более чувствительным к повреждениям ДНК, что повышает вероятность успешного уничтожения таких бракованных клеток.
Карло Малей, специализирующийся на раке эволюционный биолог (по совместительству мой коллега и муж), вместе со своей студенткой Алеей Коулин обнаружил эти дополнительные копии TP53 в геноме слона. Они выдвинули предположение, что копии могут играть важную роль в низком уровне заболеваемости раком у этих животных. Полученные Малеем результаты привлекли внимание Джошуа Шиффмана, детского онколога, который после смерти своей собаки решил заняться изучением связи между раком у собак и у людей. В ходе своих экспериментов Шиффман облучал клетки и измерял уровень апоптоза – он хотел разобраться в механизмах развития синдрома Ли—Фраумени, о котором я уже упоминала ранее в этой главе. Дети с этим синдромом рождаются только с рабочей одной копией гена-супрессора опухоли TP53, в то время как обычно у человека их две (по одной от отца и от матери). У таких детей почти стопроцентная вероятность заболеть раком в течение жизни, и у многих из них развивается несколько разных видов заболевания, причем порой еще в раннем детстве. Эта жестокая болезнь носит наследственный характер: порой от нее страдают целые семьи.
Шиффман обнаружил, что при облучении клеток крови людей с синдромом Ли—Фраумени они реагировали на радиацию необычным образом. Вместо того чтобы погибнуть, как обычные клетки в случае повреждения своей ДНК, эти продолжали жить. В конечном счете это делает организм более восприимчивым к раку. При синдроме Ли—Фраумени клетки с сильными повреждениями ДНК продолжают жить из-за неисправной копии гена TP53, и эти мутировавшие клетки могут угрожать жизни пациента, увеличивая риск развития рака.
Малей и Шиффман решили объединиться и вместе изучить реакцию на повреждения ДНК в клетках слонов, чтобы понять, помогают ли эти многочисленные копии гена TP53 защищать слонов от потенциально раковых клеток. Они заручились помощью Лизы Абеглен, специалиста по молекулярной патологии и специалиста по биологии рака из Института онкологии Хантсмана. Облучая культивированные клетки из слоновьей крови, Абеглен вместе с другими членами исследовательской группы обнаружила запредельно высокий уровень апоптоза: в ответ на радиацию клетки слонов массово самоуничтожались. Таким образом, они совершают самоубийство при малейшем намеке на проблему, тем самым крайне эффективно защищая организм от мутировавших клеток, которые могли бы привести к развитию рака.
Когда ученые культивируют клетки слона в чашке Петри, а затем подвергают их воздействию радиации, это приводит к активации гена TP53 с последующим образованием белка p53, который, в свою очередь, провоцирует смерть у клеток с высоким уровнем мутаций. Возвращаясь к нашей аналогии с удержанием равновесия на натянутом канате: производство этого генетического продукта, белка p53, клонит слона вправо, так как контроль клеточного поведения усиливается. Когда ген TP53 активируется (например, вследствие повреждений в результате воздействия радиации), это приводит к синтезу p53, которым наполняется ведро справа, Э