Возможно, иммунная система действительно развилась в том числе и для того, чтобы защитить нас от заразного рака. Например, высокий уровень разнообразия ГКГС, вероятно, помогает защищать позвоночных от трансмиссивных видов рака. Некоторые ученые, занимающиеся исследованием его форм, выдвинули предположение, что разнообразие ГКГС, лежащее в основе иммунной системы позвоночных, возможно, стало следствием давления отбора, создаваемого заразным раком. Хотя идея о том, что заразные формы рака могли сыграть свою роль в формировании нашей иммунной системы, все еще гипотеза, но нет никаких сомнений в том, что иммунная система действительно защищает нас от заразных видов рака.
Было выдвинуто еще одно интересное предположение, согласно которому одной из целей появления полового размножения в ходе эволюции стало снижение риска передачи рака между особями. Согласно одной из распространенных теорий, появление полового размножения в процессе эволюции связано с тем, что оно создает большое генетическое разнообразие, делающее потомство менее уязвимым к передаваемым инфекциям. Другими словами, генетические различия между потомством и родителями снижают вероятность его заражения бактериальными и вирусными инфекциями от родителей. Мы уже видели, как низкий уровень генетического разнообразия способствовал распространению трансмиссивных раковых опухолей в популяциях собак, тасманских дьяволов и даже двустворчатых моллюсков. Таким образом, согласно этой теории, половое размножение увеличивает генетическое разнообразие в популяции, тем самым снижая восприимчивость потомства к заразному раку. Если это действительно так, то имеется явная ирония в том, что трансмиссивные опухоли собак передаются именно через половой контакт.
Заразный рак был проблемой с самого зарождения многоклеточной жизни. Его появление было связано с тем, что уже самые первые многоклеточные организмы были подвержены вторжению отдельных клеток, которые паразитировали на них, используя их ресурсы и передаваясь дальше по популяции. В наши дни заразный рак продолжает проникать в многоклеточные тела и использовать их, чтобы облегчить свое размножение. Нам неизвестно, сколько именно видов за всю эволюционную историю жизни на нашей планете вымерло из-за заразных раковых заболеваний, однако у нас имеются данные, указывающие на то, что такое случалось даже в относительно недавнем прошлом. Ранее в этой главе я уже упоминала о том, что заразный рак стал одной из причин вымирания первых собак в Северной Америке. Если вымирание по этой причине действительно имело место в прошлом нашей планеты, то каким бы редким такое явление ни было, оно определенно представляло собой важный фактор отбора в истории многоклеточной жизни.
6Потайной мир раковых клеток
По словам Джоэла Брауна, раковые клетки очень похожи на бе́лок. Браун – эколог, а теперь еще и специалист по биологии рака. Он большой любитель белок и экологических аналогий. Раковым клеткам, подобно белкам, для выживания нужны ресурсы, и, подобно белкам, они сталкиваются с внешними угрозами. Все организмы вынуждены искать запасы и избегать угроз. От этого зависит их выживание и процветание.
Прямо как белкам, раковым клеткам приходится обеспечивать себя в тех условиях, в которых они находятся. Для этого им нужно добывать пищу, защищаться от угроз и быть быстрее (или хитрее) хищников, которые на них охотятся. Прямо как организмы, эволюционирующие в мире живой природы, раковые клетки, которым лучше удается справиться с этими задачами, чаще выживают и оставляют больше потомков в следующем поколении.
В предыдущих главах я уже объясняла, в чем польза того, чтобы рассматривать рак с позиции раковых клеток: так гораздо проще понять их слабые и сильные стороны, а также предсказать дальнейшую эволюцию и – что особенно важно – способы профилактики и лечения. Взглянуть глазами самого рака также будет полезно и на тот мир, в котором его клетки эволюционируют, – наш организм. С точки зрения раковых клеток он обеспечивает их сырьем, необходимым для пролиферации, однако также и угрожает им иммунной системой. Ткани, кровоток и даже сигнальные системы, используемые организмом для обмена информацией, могут быть задействованы раковыми клетками для увеличения собственной выживаемости и более быстрого деления. Органы человека подобны разным континентам, которые можно колонизировать, кровоток – системе рек, богатой пищевыми ресурсами, а клетки иммунной системы – хищникам, которых раковым клеткам приходится всячески избегать, чтобы выжить.
В этой главе я рассмотрю рак с этой экологической точки зрения. Мы поговорим о том, как раковые клетки эволюционируют, сначала научившись недобросовестному извлечению ресурсов многоклеточного организма, а затем начав сотрудничать между собой для более эффективной эксплуатации нашего тела. В ходе своей эволюции они обретают способность передавать сигналы для формирования новых кровеносных сосудов, проникать через оболочки и колонизировать новые экологические ниши организма посредством образования метастазов.
Формирование микроокружения опухоли
Раковые клетки живут и развиваются в сложной экосистеме, состоящей из физических инфраструктур (включая коллаген и ферменты, которые образуют внеклеточный матрикс), других клеток (как раковых, так и нормальных), ресурсов (из крови и других клеток) и угроз (таких как охотящиеся на них клетки иммунной системы). Эта экосистема (зачастую называемая микроокружением опухоли) оказывает влияние на эволюцию и поведение раковых клеток. По мере развития заболевания они меняют микроокружение опухоли, истощая запасы ресурсов, формируя новые кровеносные сосуды и захватывая нормальные «поддерживающие клетки» (например, стромальные) в соседних тканях. Эти изменения в микроокружении опухоли могут затем отразиться на эволюции и поведении клеток – таким образом, имеется обратная связь между микроокружением опухоли и ее развитием.
Преобразования в микроокружении опухоли влияют на развитие рака двумя способами: за счет изменения эволюции клеток внутри опухоли и изменения экспрессии генов раковыми клетками. Во-первых, шансы на выживание и размножение каждой отдельной клетки напрямую зависят от конкретных условий ее микроокружения. Их перестройка может отразиться на развитии всей популяции предраковых клеток, причем зачастую отбор идет в пользу клеток, которые больше похожи на раковые. Во-вторых, микроокружение определяет уровень экспрессии генов, что влияет на их поведение, меняя физиологические возможности в зависимости от конкретных условий. Так, в среде с низким содержанием кислорода активируются факторы, индуцируемые гипоксией (то есть нехваткой кислорода). Они могут менять поведение клеток, чтобы те стали более подвижными, начали отправлять сигналы кровеносным сосудам или изменили свои внутренние обменные процессы.
НЕСКОЛЬКО РАННИХ ИССЛЕДОВАНИЙ МИКРООКРУЖЕНИЯ ОПУХОЛИ ПОКАЗАЛИ, ЧТО РАКОВЫЕ КЛЕТКИ МОГУТ ВЕСТИ СЕБЯ КАК ОБЫЧНЫЕ, ЕСЛИ ПОМЕСТИТЬ ИХ В ОКРУЖЕНИЕ ИЗ НОРМАЛЬНЫХ КЛЕТОК.
В такой ситуации сигналы, получаемые этими раковыми клетками от своих соседей, помогают поддерживать в них уровни экспрессии, которые способствуют правильному поведению. Развитие рака зависит не только от генетических мутаций клетки, но и от окружения, в котором он оказался или которое сам для себя создал (например, от того, подавляют ли соседние клетки раковое поведение или способствуют ему).
Центральная роль микроокружения опухоли в сдерживании рака также является основной идеей так называемой теории полей тканевой организации рака, которая была изначально предложена в качестве альтернативы теории соматических мутаций (согласно которой рак появляется вследствие генетических мутаций). Вместе с тем, эти две теории не противоречат друг другу: и генетические мутации, и микроокружение опухоли оказывают влияние на ее развитие.
КАК ПРАВИЛО, ПРЕДРАКОВЫМ КЛЕТКАМ УДАЕТСЯ ЗАКРЕПИТЬСЯ В ОРГАНИЗМЕ БЛАГОДАРЯ МИКРООКРУЖЕНИЮ, СПОСОБСТВУЮЩЕМУ РОСТУ ОПУХОЛИ.
Такой благоприятной средой может быть просто участок рядом с кровеносными сосудами или область ткани внутри органа с высоким уровнем гормонов или других факторов роста. Травмы и повреждения тканей также являются мощными катализаторами развития опухолевых процессов, так как активируют заживление раны, в результате которого соседним клеткам рассылаются сигналы к быстрой пролиферации для восстановления повреждений. Как мы уже видели в предыдущих главах, в процессе заживления раны могут создаваться условия, благоприятные для раковых клеток. Сигнальные процессы, протекающие при этом, являются примером положительной обратной связи между экологией опухоли и ее эволюционной динамикой.
Микроокружение опухоли меняется по мере развития рака. В начале раковые клетки по большей части лишь используют присутствующие в микроокружении ресурсы. На более поздних стадиях они уже начинают помогать доставлять новые средства в опухоль, получая в результате своей эволюции способность посылать сигналы кровеносным сосудам, и они обеспечивают растущую опухоль необходимыми ей кислородом и питательными веществами. Кроме того, раковые клетки могут заставлять соседние стромальные клетки передавать сигналы на рост и выживание, тем самым создавая нишу, способствующую их собственной пролиферации.
Еще одним важным изменением микроокружения опухоли при развитии рака является увеличение количества иммунных клеток. Опухоли, как правило, привлекают намного больше иммунных клеток, чем здоровые ткани. Мы с вами уже видели, что иммунные клетки помогают держать раковые под контролем, однако иногда раковые клетки обманным путем заставляют иммунные им помогать. Хроническое воспаление является одной из общих характеристик микроокружения опухоли. Раковые клетки в результате своей эволюции учатся посылать сигналы, призывающие иммунные клетки вырабатывать факторы роста, выживания и ангиогенные факторы[15]