Давайте рассмотрим первый критерий естественного отбора среди колоний: изменчивость. Различаются ли между собой колонии раковых клеток? Вне всякого сомнения. Колонии раковых клеток, образующиеся в процессе метастазирования, различаются на генетическом уровне. А что насчет второго условия: имеются ли данные о разном уровне приспособленности образующихся колоний? Имеются. Согласно современным представления об эволюционном дереве опухолевых метастазов, колонии раковых клеток отличаются по уровню выживания и количеству создаваемых новых скоплений клеток. В этом отчасти и состоит идея метастатического каскада, о котором мы говорили ранее: одни клеточные колонии дают начало множеству новых, в то время как другие, судя по всему, новых не порождают. Имеются данные не только о различиях в уровне приспособленности колоний, но и о прямой конкуренции между колониями раковых клеток внутри организма-носителя. Например, иногда после удаления крупной первичной опухоли крошечные метастазы быстро разрастаются, так как она больше не монополизирует ресурсы и не производит ингибирующие факторы. Это явление подавления метастазов первичной опухолью, называемое устойчивостью к сопутствующим опухолям, повсеместно наблюдалось как в экспериментах на животных, так и у больных раком людей. Подводя итог, можно сказать, что колонии раковых клеток отвечают двум первым критериям естественного отбора на уровне клеточных групп: между этими группами наблюдается изменчивость, и они отличаются по уровню приспособленности – одни группы дают больше «потомков», чем другие.
Что же насчет третьего условия естественного отбора – наследуемости? Наследуют ли колонии раковых клеток черты своих «родительских» колоний?
Вот где все еще остаются открытые вопросы. Имеющиеся на данный момент методики не позволяют ученым достаточно детально отслеживать многочисленные поколения метастазов, чтобы определить, похожи ли дочерние колонии на материнские с точки зрения уровня роста, выживаемости или других релевантных признаков. Если нам удастся обнаружить доказательства наследуемости в колониях раковых клеток, то это покажет, что такие группы могут выступать в роли отдельных единиц естественного отбора, а клетки внутри этих колоний находятся под эволюционным давлением, способствующим сотрудничеству с целью более эффективного образования метастазов.
На данный момент уже имеются некоторые обрывочные данные, указывающие на то, что сотрудничество внутри колоний раковых клеток может быть важным фактором образования метастазов, однако по-прежнему остается немало открытых вопросов. Известно, что скопления раковых клеток могут совместно колонизировать новые среды обитания – причем с гораздо большим успехом, чем отдельные клетки. Что нам неизвестно, так это то, почему именно эти скопления справляются лучше отдельных клеток. Возможно, экологические трудности, связанные с успешной миграцией и колонизацией новых тканей, приводят к отбору в пользу групп, лучше справляющихся с образованием метастазов. Может быть и так, что у скоплений раковых клеток в ходе их эволюции появляется некое подобие разделения репродуктивного труда, когда одни клетки активно делятся, а другие оказывают им поддержку – подобно тому, как это происходит у настоящих многоклеточных организмов, пускай и в куда более упрощенном варианте. Не вызывает сомнений, что раковые клетки могут содействовать приспособленности друг друга различными способами, включая производство факторов роста и выживания, а также помогая друг другу прятаться от иммунной системы. Проблема в том, что нам неизвестно, как именно эти способности к сотрудничеству среди раковых клеток могут помогать образованию метастазов.
Все эти возможные сценарии и открытые вопросы побудили меня вместе с несколькими коллегами написать статью под названием «Дарвиновская динамика подвижности и метастазирования», в которой мы, используя принципы эволюции, экологии и теории сотрудничества применительно к метастазированию, строим различные гипотезы о том, что предшествует образованию метастазов. Основываясь на имеющихся данных, мы пришли к заключению, что процесс метастазирования может способствовать отбору в пользу колоний раковых клеток, обладающих некоторыми общими признаками с живыми организмами: жизненными циклами с отдельными стадиями роста и размножения, а также различными стратегиями жизненного цикла. Могут иметь место как клеточные колонии с коротким жизненным циклом, быстро образующие большое количество новых клеточных скоплений на ранних этапах своего развития, так и с длинным жизненным циклом, которые оставляют меньше «потомков», однако оказываются более жизнеспособными.
Мы с коллегами были не единственными, кто предположил, что многоуровневый отбор может способствовать развитию взаимодействия в метастазах. Специалист в области философии биологии Аня Плутынски отмечает, что метастазирование является сложным процессом, требующим сотрудничества между клетками опухоли. Она справедливо замечает, что большинство зарождающихся метастазов терпят неудачу – они уничтожаются в кровеносной системе либо попросту не справляются с колонизацией. Она предполагает, что «одни метастатические популяции более эффективны в колонизации, чем другие» и что некоторые метастазы «более успешны в диссеминации вторичных метастазов». Другими словами, наиболее успешные по этим параметрам колонии получают эволюционное преимущество перед другими колониями раковых клеток (а также перед отдельными клетками, раз уж на то пошло), что приводит к естественному отбору в пользу способных быстро и эффективно колонизировать новые среды обитания и распространять новые метастазы.
Между тем не все научные философы разделяют такую точку зрения. Некоторые утверждают, что на поздних стадиях рака не происходит никакого многоуровневого отбора, так как «размножение» метастазов с гарантированным наследованием вариаций маловероятно. Как я уже упоминала ранее, вопрос наследуемости у колоний раковых клеток по-прежнему остается открытым. Это единственное условие естественного отбора, доказательств наличия которого у нас пока нет. С другой стороны, нет никаких данных, которые бы указывали на отсутствие наследуемости среди колоний раковых клеток. А если взглянуть на другие популяции, образующие колонии, например популяции социальных насекомых, то у нас имеются доказательства наследуемости черт на уровне колоний. Это говорит о том, что необходимо серьезно рассматривать возможность наследования признаков на уровне колоний раковых клеток, а исследователям следует заняться более тщательным изучением данной темы.
До сих пор остается множество открытых вопросов о том, как именно протекает процесс образования метастазов, поскольку имеющиеся на данный момент в нашем распоряжении технологии не позволяют изучить изменения популяционной структуры колоний раковых клеток по мере метастазирования опухоли. Метастазы могут быть микроскопического размера, а наши текущие методы позволяют обнаруживать метастазы лишь размером примерно от одного миллиона клеток. И неизвестно, сколько их к тому моменту будет по всему организму. Их может быть на порядок больше, чем мы в состоянии заметить современными методами визуализации: возможно, крошечные метастатические колонии раковых клеток эволюционируют на протяжении десятков, сотен или даже тысяч поколений, пока не научатся эффективно извлекать ресурсы из организма. Если это действительно так и многие поколения колоний раковых клеток соревнуются друг с другом в эффективной эксплуатации организма, то сложные фенотипы на уровне колоний могут эволюционировать на протяжении всех этих поколений. Например, колонии могут быть подвержены устойчивому давлению отбора, способствующему развитию у них способностей к скоординированному обходу иммунной системы, эффективному ангиогенезу для получения ресурсов, совместной выработке факторов роста, а также отправке клеточных «экспедиций» для образования новых метастазов, которые смогут продолжить каскад.
Ко всему прочему, сложно сказать, сколько крошечных метастазов могут конкурировать между собой на ранних этапах. Я уже говорила о том, что раковые клетки, покинувшие первичную опухоль в самом начале ее развития, могут иногда порождать метастазы гораздо позже. Нам также известно, что крупные опухоли могут подавлять рост более мелких, однако до сих пор неясно, насколько большими они должны быть, чтобы монополизировать питательные ресурсы и вырабатывать факторы, необходимые для доминирования над всеми остальными образованиями в организме-носителе. Эксперименты на животных могут в будущем дать ответы хотя бы на некоторые из этих вопросов. Данные об экспрессии генов помогут больше узнать о факторах, вырабатываемых колониями раковых клеток в рамках конкуренции друг с другом. Такие сведения будут важны для того, чтобы понять, какие виды коллективных фенотипов могут появляться при раке. Проблема в том, что, исходя из этой информации, мы не сможем предсказать конкретные коллективные фенотипы колоний раковых клеток, эволюционирующих в экосистеме организма-носителя: слишком много запутанных взаимодействий происходит между клетками и микроокружением опухоли, которые оказывают на это влияние. Причем оба эти фактора – количество колоний клеток и их коллективные фенотипы – будут влиять на силу отбора колоний раковых клеток в пользу более эффективного образования метастазов.
По мере того как мы все больше узнаем о генетике и эволюции метастазов, перед нами открывается захватывающая и, возможно, тревожная картина: колонии метастатических клеток могут эволюционировать сами по себе. Полученные данные говорят о том, что в процессе образования метастазов возникает метапопуляционная структура, в рамках которой отбор может происходить в пользу колоний, наиболее эффективных в метастазировании. Они могут порождать метастатические каскады колоний клеток, наиболее эффективно эксплуатирующих организм-носитель. Клеточные колонии могут быть самостоятельными единицами многоуровневого отбора – это означает, что по мере развития опухоли они, эволюционируя, могут становиться все более эффективными в образовании метастазов.