Если по мере развития рака действительно имеет место многоуровневый отбор, в котором предпочтение отдается максимально сотрудничающим клеточным колониям, это может объяснить, почему любую опухоль со временем становится все сложнее лечить. Если раковые клетки могут пожинать плоды межклеточного сотрудничества, формируя колонии, которые могут выживать и процветать по всему организму, то избавиться от них действительно очень трудно. Если метастазирование является результатом появления сотрудничающих колоний раковых клеток, это поможет объяснить, почему не было найдено ни одного гена, отвечающего за образование метастазов. Идея о том, что метастазирование является результатом сотрудничества в рамках колоний раковых клеток, остается спорной, однако в будущем более совершенные технологии непременно позволят нам проверить, действительно ли колонии раковых клеток в ходе своей эволюции учатся многоклеточному сотрудничеству, а также разработать на основе полученных знаний более совершенные методы лечения рака.
Для эффективного лечения опухолей, давших метастазы, необходимо для начала более тщательно эти метастазы изучить. Подход к лечению напрямую зависит от понимания рака, а в наших знаниях, очевидно, до сих пор зияют огромные дыры. Мы видели, как может происходить многоуровневый отбор по мере развития рака (при условии достаточно высокой наследуемости на уровне колоний). Отсюда вытекает одно очень важное следствие: если рак действительно прогрессирует в результате естественного отбора среди метастатических колоний, то удаление первичной опухоли не может остановить метастатический каскад (более того, имеются данные о том, что удаление первичной опухоли порой может только навредить пациенту). Если движущей силой метастазирования является сотрудничество между клетками, то, возможно, имеет смысл сосредоточить усилия на нарушении сотрудничества/координации в метастазах, чтобы остановить их рост и образование дочерних метастазов. Я вернусь к этой и связанным с ней идеям в заключительной главе книги.
Побочные продукты, случайности и другие объяснения сотрудничества
До сих пор наше внимание было сосредоточено лишь на одном из возможных объяснений эволюции сотрудничества между раковыми клетками в колониях, согласно которому оно становится результатом естественного отбора. Между тем мы не можем обойти стороной и два других потенциальных мотива: 1) сотрудничество между раковыми клетками могло возникнуть в качестве побочного продукта других функций клеток, и 2) сотрудничество между раковыми клетками могло стать результатом банальной случайности.
Сотрудничество считается побочным продуктом эволюции, если оно появляется как следствие адаптации, возникшей по каким-то другим причинам. В случае с раковыми клетками взаимодействие могло бы стать побочным продуктом например, подвижности клеток, способности к колонизации или обходу иммунной системы. Некоторые из функций, необходимых клетке для эффективного выживания и колонизации, могут сами по себе приносить пользу соседние клеткам. Так, создание новой экологической ниши или улучшение условий среды обитания приводит к появлению общественного блага, которое может быть использовано соседями. Если клетка производит факторы, разрушающие внеклеточный матрикс, тем самым открывая себе путь для более эффективной инвазии, то другие клетки могут просто двинуться следом по проторенной дороге (подобно тому, как люди могут свободно перемещаться по прорубленной кем-то до них лесной просеке). Кроме того, клетки, посылающие сигнал к созданию новых кровеносных сосудов, могут привлекать ресурсы, которые также доступны соседним клеткам. Вполне возможно, что часть наблюдаемых примеров сотрудничества между раковыми клетками стали побочным эффектом действий отдельных клеток в собственных интересах.
В некоторых случаях побочная выгода может оказаться двусторонней, приводя к ситуации, напоминающей скоординированное сотрудничество, которое на деле может быть совпадением. Так, если две популяции раковых клеток с разными мутациями (скажем, одна производит фактор роста, а другая – фактор, способствующий инвазии) случайно окажутся рядом, то в итоге они могут начать приносить пользу друг другу без какой-либо активной координации или условной взаимности. Такую ситуацию называют побочным мутуализмом. В суровых условиях среды, где сложно выжить без производства подобных факторов, вероятность побочного мутуализма становится еще выше, так как недобросовестное поведение перестает быть жизнеспособной клеточной стратегией. Подобная побочная выгода, вероятно, в некоторых случаях действительно может объяснять наблюдаемое нами сотрудничество между раковыми клетками внутри опухоли, однако этот процесс в конечном счете может стать частью естественного отбора – скажем, если клетки, приносящие выгоду друг другу, будут чаще взаимодействовать друг с другом в результате пространственной близости или других факторов, способствующих положительной ассортативности, в результате чего контактирующие клетки получат эволюционное преимущество перед клетками-нахлебниками.
В любой построенной на сотрудничестве группе нахлебники неизменно оказываются в более выгодном положении, так что сотрудничество раковых клеток – когда оно возникает – подвержено угрозе недобросовестного поведения. Это одна из причин, по которым мы изначально так подвержены раку: клетки нашего тела в результате своей эволюции учатся вести себя недобросовестно и использовать преимущества многоклеточного сотрудничества. Между тем преимущество, которое недобросовестные клетки получают перед сотрудничающими, в конечном счете может подорвать и сотрудничество между самими раковыми клетками.
Это говорит о том, что все скопления сотрудничающих раковых клеток могут быть недолговечными при отсутствии механизмов поощрения такого сотрудничества. Без таких механизмов взаимодействие будет лишь временным явлением. Это приводит нас к нулевой гипотезе эволюции сотрудничества между раковыми клетками: оно способно возникать в результате случайных процессов, например генетического дрейфа. После этого связь может оказаться невыгодной в популяции раковых клеток. Такой возможный сценарий – случайно возникающего и в итоге недолговечного контакта раковых клеток – является разумной отправной точкой для объяснения эволюции сотрудничества между раковыми клетками, если, конечно, у нас отсутствуют другие данные.
С другой стороны, даже если сотрудничество между раковыми клетками носит лишь случайный и временный характер, вполне логично, что оно все же оказывает важное влияние на развитие опухоли. Так, мы уже видели, насколько важно взаимодействие между раковыми клетками для успешной инвазии и метастазирования – процессов, которые открывают раковым клеткам новые среды обитания для колонизации. Если сотрудничество раковых клеток облегчает инвазию и метастазирование, оно может серьезно влиять на развитие рака – даже если и является недолговечным и прекращается после того, как раковые клетки колонизировали новую среду обитания.
Если сотрудничество раковых клеток и будет лишь временным, его появление в критически важные моменты может позволить раковым клеткам проникать в новые ткани и распространяться по всему организму. Известно, что раковые клетки могут прибегать к сотрудничеству и координации для вторжения в новые ткани. Так, например, используя электрические и химические сигналы, они могут перемещаться небольшими группами или даже «паровозиком» проходить через ткани и оболочки. Кроме того, клеточным скоплениям чаще удается успешно колонизировать новые области организма, чем отдельным клеткам. Таким образом, даже недолговечные сотрудничающие группы раковых клеток могут стимулировать развитие опухоли, оказав значительное влияние на экосистему и здоровье многоклеточного организма-носителя.
ЕСТЬ ОСНОВАНИЯ ПОЛАГАТЬ, ЧТО СОТРУДНИЧЕСТВО РАКОВЫХ КЛЕТОК МОЖЕТ БЫТЬ ВОВСЕ НЕ ТАКИМ УЖ СЛУЧАЙНЫМ И ВРЕМЕННЫМ ЯВЛЕНИЕМ.
Мы уже познакомились с некоторыми механизмами отбора в пользу него (такими как генетическое родство и повторяющиеся взаимодействия), которые могут быть реализованы у раковых клеток. Кроме того, вполне вероятно, что метастазы участвуют в многоуровневом отборе, который благоволит колониям раковых клеток, более эффективно справляющимся с ростом, выживанием и соперничеством с другими метастазами.
Микробное регулирование
До сих пор мы говорили о том, как сотрудничество между раковыми клетками может давать им эволюционное преимущество в рамках экосистемы организма. Но существует и другая важная составляющая экосистемы – микробиом. Под ним подразумеваются все микроорганизмы – включая бактерии, дрожжи и вирусы, которые обитают внутри и снаружи нас.
МИКРОБЫ БЫЛИ ОБНАРУЖЕНЫ ВНУТРИ ОПУХОЛЕЙ И ВОКРУГ НИХ, И ИМЕЮТСЯ СВИДЕТЕЛЬСТВА О ТОМ, ЧТО НЕКОТОРЫЕ МОГУТ СПОСОБСТВОВАТЬ РАЗВИТИЮ РАКА, В ТО ВРЕМЯ КАК ДРУГИЕ МОГУТ ПОМОЧЬ ОТ НЕГО ЗАЩИТИТЬСЯ.
Если говорить в целом, микробиом можно рассматривать в качестве еще одного потенциального действующего лица в драме о многоклеточном сотрудничестве и недобросовестном поведении. Он может способствовать как взаимодействию между клетками, так и его разрушению. Некоторые микробы приносят пользу человеку, поддерживая здоровье. Они защищают нас от болезни, помогают усваивать питательные вещества и даже вероятно снижают риск воспалительных процессов и депрессии. Можно сказать, что они сотрудничают с нами, их многоклеточным носителем, в результате чего в выигрыше оказываются обе стороны. Интересы же других микробов – например, тех, что вызывают различные инфекционные заболевания, – обычно не совпадают с нашими. Они процветают, эксплуатируя наш организм – используя ресурсы ради собственного выживания и размножения.
Патогенные микробы могут подрывать наше здоровье разными способами. Один из них – увеличение риска развития рака.
Примерно от 10 до 20 всех случаев рака у человека связаны с определенными микроорганизмами, а насчет многих других микробов (равно как и многоклеточных паразитов) есть подозрения, что они также играют свою роль в развитии рака, пускай и не всегда напрямую. Причем касается это не только людей – многие виды рака в мире дикой природы также связаны с микробными инфекциями. В некоторых случаях микроорганизмы могут получать прямую выгоду от пролиферации раковых клеток, если те создают для них какие-то благоприятные условия своей жизнедеятельностью. В идеале наши микробы должны сотрудничать со здоровыми клетками организма, помогая поддерживать здоровье и защищая нас от рака. Но что происходит, когда микробы начинают сотрудничать с предателями?