Раковые клетки и микробы могут взаимодействовать между собой, объединяя усилия для более эффективной эксплуатации многоклеточного организма. Такое межвидовое сотрудничество может развиваться просто в результате ассортативности – предпочтительного взаимодействия сотрудничающими единицами между собой, – о которой я уже говорила ранее в этой главе.
Как же именно микробы увеличивают риск развития рака своим сотрудничеством с раковыми клетками? Некоторые, такие как вирус папилломы человека (ВПЧ), в этом плане довольно прямолинейны: они проникают в клеточное ядро и стимулируют пролиферацию клетки, тем самым увеличивая риск развития рака, отчасти влияя на белок p53. В результате и вирус, и клетка делают больше своих копий. Есть и другие пути: некоторые микробы, к примеру, производят повреждающие ДНК вещества или же факторы вирулентности, стимулирующие пролиферацию клеток. Кроме того, микробы и раковые клетки могут вырабатывать факторы роста друг для друга, а также обладают способностью укрывать друг друга от иммунной системы. Но даже на этом список не заканчивается: микробы могут помогать раковым клеткам проникать в ткани и образовывать метастазы за счет производства токсинов, придающих раковым клеткам подвижность, а также производства специальных молекул, способствующих метастазированию.
С другой стороны, некоторые микробы защищают нас от рака, и какие-то даже используются в лечении онкологических заболеваний уже более 100 лет – их продолжают применять и по сей день. (Так, например, врачи используют бактерию Mycobacterium bovis (ту самую, которая входит в вакцину от туберкулеза (БЦЖ)) в лечении рака мочевого пузыря.) Микробы и продукты их жизнедеятельности могут помогать в лечении рака множеством способов, включая активацию иммунной системы, провоцирование клеточной смерти и ингибирование роста новых кровеносных сосудов. Микробы также могут влиять на успех противоракового лечения – эксперименты показали, что мыши с нетронутым комменсальным микробиомом[18] лучше реагируют на лечение, чем те, которым давали антибиотики.
Микробы могут усиливать барьерную функцию кишечника, улучшать иммунную функцию, ингибировать пролиферацию клеток, а также помогать регулировать обмен веществ (рис. 6.3).
Рисунок 6.3. Микробы способны оказывать влияние на многие аспекты развития рака, в одних случаях способствуя ему (слева), а в других – защищая от него организм (справа). Болезнетворные микробы могут вызвать повреждения ДНК и нарушение структуры ДНК, усиливать воспаление, а также нарушать нормальную барьерную функцию кишечника. Полезные микробы, с другой стороны, способны усиливать барьерную функцию кишечника, улучшать иммуномодуляцию и помогать регулировать клеточный обмен веществ. Полезные микробы также могут обеспечивать важными питательными веществами и факторами клетки эпителия, тем самым улучшая их работоспособность, сокращая повреждения ДНК и помогая сохранять метилирование ДНК.
Ряд исследований указывает на то, что пробиотики и пребиотики могут способствовать профилактике рака у людей: метаанализ показал, что употребление большого количества клетчатки (которая является пребиотиком, так как ей питаются полезные микроорганизмы) связано с пониженным риском рака толстой кишки – исследования в этой области начались недавно, и не во всех был обнаружен этот защитный эффект, однако эти данные заслуживают внимания. Эта область исследований активно развивается, и на нее возлагают большие надежды.
Если мы научимся эффективной профилактике и лечению рака с помощью пребиотиков и пробиотиков, то сможем улучшить здоровье человека, избавив его при этом от токсичной нагрузки современных противораковых терапий, не говоря уже об огромной экономии денег.
У микробов также могут наблюдаться различные условные реакции на информацию, получаемую от нашего организма. Так, они могут включать гены вирулентности в ответ на нехватку питательных веществ. Необходимо проделать еще немало работы, чтобы понять, какую именно роль обработка информации играет в создании и поддержании сотрудничества между клетками человеческого организма и нашим микробиомом – другими словами, наблюдается ли между ними какая-то «взаимность». Как бы то ни было, уже не вызывает сомнений, что контакт между нормальными клетками и микробиомом является важнейшим фактором здоровья и что в некоторых случаях развитие рака сопровождается активным сотрудничеством между раковыми клетками и микробами внутри нашего организма.
Некоторые клональные экспансии способны остановить рак
На страницах этой книги я постоянно говорю о том, что недобросовестное поведение может давать раковым клеткам эволюционное преимущество перед нормальными и приводить к их клональной экспансии. Между тем новые исследования указывают и на другие возможные причины формирования клональных экспансий – некоторые из них могут защищать нас от рака.
Мы уже говорили о том, как в течение нашей жизни накапливаются мутации, часть которых может увеличивать риск развития рака. На самом деле у каждого из нас имеются участки кожи с клональными экспансиями клеток, несущими в себе злокачественные мутации – вроде мутаций в гене TP53. Вплоть до недавнего времени исследователи предполагали, что мутации, обнаруживаемые в клональных экспансиях, являются наиболее вероятными движущими факторами развития рака. Так, например, мутации гена, кодирующего рецептор NOTCH1 (этот белок участвует в передаче сигналов между клетками и задействован во многих ее функциях), наблюдаются примерно у 10 % пациентов с раком пищевода. Исследователи предполагали, что эти мутации, скорее всего, способствуют развитию данного вида рака. Так было до тех пор, пока Иниго Мартинкорена, специалист в области биоинформатики и эволюционной геномики, не осознал, что этому анализу кое-чего недостает, а именно – измерения уровня мутаций в нормальных, здоровых клетках. Чтобы действительно понять, способствуют ли подобные мутации развитию рака, было необходимо продемонстрировать, что они чаще встречаются в опухолях, чем в здоровых тканях.
Вместе с коллегами Мартинкорена провел генетический анализ 844 образцов ткани пищевода от покойных доноров, у которых в анамнезе не было никаких данных о раке пищевода: он хотел понять, как часто такие мутации встречаются в нормальной, здоровой ткани. К своему удивлению, Мартинкорена обнаружил, что мутации гена NOTCH1 встречались гораздо чаще: их содержали от 30 до 80 % образцов здоровой ткани пищевода, по сравнению с 10 % образцов опухолей пищевода, по данным предыдущих исследований. Такой же результат – более высокий уровень мутаций гена NOTCH1 в здоровых тканях пищевода – впоследствии удалось получить и другим ученым. Эти данные говорят о том, что клональные экспансии, несущие в себе NOTCH1-мутации, на самом деле могут обеспечивать защиту от рака пищевода. И действительно, в рамках все того же исследования Мартинкорена вместе с коллегами обнаружил, что мутации гена TP53 в нормальных тканях пищевода встречались редко, в то время как при раке они наблюдались повсеместно (в 90 % образцов). Вполне возможно, что клональные экспансии, несущие в себе NOTCH1-мутации, буквально занимали место в тканях, усложняя разрастание клональных экспансий с мутациями в гене TP53.
Эти результаты важны сразу по нескольким причинам. Во-первых, они вынуждают нас по-новому взглянуть на связь рака и клональных экспансий. Нельзя просто исходить из того, что все клональные экспансии вредят организму, равно как и делать выводы, что распространенные при раке мутации являются сами по себе канцерогенными. Работа Мартинкорены говорит о том, что некоторые клональные экспансии на самом деле могут приносить организму пользу, а некоторые мутации – обеспечивать дополнительную защиту от рака.
Это делает возможным один любопытный сценарий: наши многоклеточные организмы могли научиться в ходе своей эволюции «целенаправленно» создавать клональные экспансии, чтобы предотвращать распространение раковых клеток. Эта идея была выдвинута специалистом по биологии рака Джеймсом Дегрегори и его коллегой Келли Хига. Они предположили, что NOTCH1-мутации могут занимать так называемые «отвлекающие вершины приспособленности» – локальные вершины на ландшафте приспособленности[19], которые предотвращают эволюцию клеточных популяций в более опасном для организма направлении. Они утверждают, что это может быть частью «программы» по минимизации риска развития рака, сформировавшейся у многоклеточных организмов в результате их эволюции. Представьте себе армию, которая в качестве превентивной меры занимает свободную территорию, чтобы этого не сделал кто-то другой, – именно это по предположению Дегрегори и Хига может происходить с NOTCH1-мутациями. Причем это не единственный пример, когда клональные экспансии защищают нас от угроз – как мы видели в четвертой главе, в результате соматической эволюции в нашей иммунной системе образуются колональные экспансии иммунных клеток, помогающих бороться с инфекциями и раком.
Раз клональные экспансии иногда помогают нам защищаться от рака, это открывает для нас новый подход к профилактике, определению риска и лечению онкологических заболеваний. Так, мы могли бы специально выращивать доброкачественные группы клонов с целью профилактики рака или его рецидива после лечения. Кроме того, можно было бы исследовать существующие доброкачественные клональные экспансии для оценки риска перерождения и улучшения мониторинга предраковых состояний.
Если наш организм в результате эволюции действительно приобрел способность генерировать такие профилактические клональные экспансии, то какие именно механизмы могли бы лежать в ее основе? Одним из них могло бы стать появление «горячих точек» мутаций – областей генома, склонных мутировать первыми из-за повышенной восприимчивости к повреждениям ДНК в моменты клеточного стресса. Многоклеточные организмы в ходе своей эволюции могли обзавестись такими точками, способными генерировать клональные экспансии, которые бы занимали место, чтобы оно не досталось куда более опасным мутантам. Мутации могут быть спровоцированы различными стрессами на клеточном уровне, например, повреждениями ДНК. Некоторые кл