Различные эволюционные подходы – в том числе нарушение сотрудничества между раковыми клетками – могут помочь нам более эффективно сдерживать рак в клинических условиях. В следующей главе мы поговорим о том, как эволюционный и экологический подходы могут помочь нам взять рак под контроль.
7Как взять рак под контроль
На протяжении всей своей истории человечество расширяло контроль над окружающим миром. Мы научились строить укрытия для защиты от непогоды, создавать инфраструктуру доставки энергии и воды, выращивать растения и животных, чтобы иметь стабильный запас пищи. Большая же часть нашего внутреннего мира до сих пор остается вне контроля.
По мере того как развивается рак, наш организм словно восстает сам против себя. Все методы проверки, появившиеся у организма в ходе эволюции для регулирования клеточных циклов, клеточного метаболизма, клеточного движения – все они могут выйти из строя или дать сбой. При лечении рака мы пытаемся вернуть контроль над внутренним миром пациента, однако сделать это гораздо сложнее, чем кажется. Внутренний мир представляет собой сложную экологическую среду, в которой обитают эволюционирующие популяции клеток, и сам рак тоже постоянно эволюционирует, даже в ответ на применяемые методы лечения. Тем не менее размышления об эволюционной и экологической природе рака могут помочь нам лучше понять его природу и, возможно, даже разработать новые, более эффективные методы его лечения и сдерживания.
В 1972 году, всего через год после подписания Национального закона о борьбе с раком, Ричард Никсон подписал указ о новой национальной политике в сельском хозяйстве под названием «комплексная борьба с вредителями». В предыдущие десятилетия фермеры опрыскивали посевы различными химическими веществами, такими как дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ), чтобы контролировать популяции насекомых и защищать поля от вредителей. Активное распыление ДДТ, однако, имело непредвиденные последствия для экосистем и человеческого здоровья, включая сокращение популяций птиц и рост заболеваемости раком у людей.
Эта новая национальная политика была принята вслед за выходом книги Рэйчел Карсон «Тихая весна», оказавшей огромное влияние на общественное сознание, а также благодаря общей растущей осведомленности об опасности пестицидов. Такие химические вещества, как ДДТ, не только наносят ущерб окружающей среде и здоровью человека: как оказалось, их эффективность носит краткосрочный характер. Со временем у насекомых выработалась устойчивость, в результате чего химикаты стали бесполезны. В случае с ДДТ естественный отбор шел в пользу вредителей с мутациями, меняющими регуляцию своих натриевых каналов, что делало их устойчивыми к ДДТ. Вредителям, которые приспособились выводить из организма ДДТ за счет стимуляции путей детоксикации, удавалось избежать вредного воздействия яда.
Комплексная борьба с вредителями подразумевала долгосрочный подход к контролю сельскохозяйственных вредителей, главной целью которого было не допустить у них формирования устойчивости к пестицидам. Одна из главных идей состояла в том, что устойчивость была связана с определенными издержками для их организма. Так, в отсутствие пестицидов особи, у которых сформировалась устойчивость, оказываются в невыгодном положении. Таким образом, первой стратегией комплексной борьбы с насекомыми было попросту ничего не делать, а действовать только когда ущерб, полученный от вредителей, достигает критического значения. Вторая стратегия – это сокращение количества вредителей за счет химической обработки, которая снизит их численность до порогового значения, когда они не способны нанести большого вреда. Комплексная борьба с вредителями предполагает, что в популяции уже присутствует определенный процент устойчивых к химикатам особей. Считается, что, если применить слишком большие дозы или слишком часто опрыскивать поля, все восприимчивые к пестицидам вредители вымрут и останутся лишь устойчивые к ним насекомые, в результате чего долгосрочный контроль вредителей окажется невозможным. При комплексной борьбе с вредителями такая вероятность учитывается: используются низкие дозировки пестицидов, не способные уничтожить всех восприимчивым к ним насекомых, однако позволяющие осуществлять долгосрочный контроль над популяцией.
Концепция комплексной борьбы с вредителями вдохновила Боба Гатенби, радиационного онколога и специалиста по биологии рака из онкологического центра Моффита в Тампе, штат Флорида, на разработку нового подхода к лечению рака. Когда Гатенби узнал, что для предотвращения развития у насекомых-вредителей устойчивости к пестицидам, их попросту оставляют в покое, он решил попробовать данный подход и в противораковой терапии. Гатенби начал разрабатывать эту идею в 2008 году, на собственные средства организовав доклиническое исследование в университете Аризоны (где на тот момент был заведующим кафедрой радиологии), и с тех пор работал над применением этих почерпнутых из комплексной борьбы с вредителями идей в лечении рака (теперь с финансовой поддержкой в виде грантов, получаемых от Национального института рака и других организаций).
Как и в случае с пестицидами, самой большой проблемой в лечении рака является развитие резистентности. В процессе лечения раковые клетки эволюционируют и перестают реагировать на применяемые методы, которые в итоге попросту теряют эффективность. Развитие устойчивости к химиотерапии становилось проблемой при использовании вообще всех опробованных для этого препаратов, а также различных видов таргетной терапии, такой как блокада рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (HER2). Совместно с коллегами Гатенби разработал революционный подход к лечению рака, целью которого является не ликвидация опухоли, а долгосрочный контроль ее роста. Как и в случае с комплексной борьбой с вредителями, данный подход направлен на снижение приносимого опухолью вреда с сохранением у раковых клеток восприимчивости к лечению, чтобы один и тот же препарат можно было использовать неограниченно долго, обеспечив при этом защиту окружающей среде (в данном случае организму пациента).
Подход Гатенби называется адаптивной терапией, что отражает главную идею: сама терапия меняется в ответ на поведение опухоли, адаптируется к ней. При адаптивной терапии за опухолью осуществляется пристальное наблюдение посредством различных методов визуализации или анализов крови, а затем выбирается подходящая дозировка. Существует несколько алгоритмов обработки поступающей информации об опухоли, однако общий принцип таков: подобрать такую дозировку, при которой опухоль оставалась бы стабильной и такого размера, чтобы не причинять пациенту сильного вреда. По сути, это аналог комплексной борьбы с вредителями, только для рака.
Конкретные алгоритмы адаптивной терапии несколько варьируются от исследования к исследованию, однако цель процесса одинакова. Прежде всего опухоль подвергают воздействию относительно высокой дозы препарата, чтобы уменьшить размер (это также приводит к уменьшению популяции раковых клеток, что замедляет дальнейшую эволюцию опухоли). После этого состояние опухоли регулярно проверяется, и в зависимости от ее поведения проводится лечение противораковыми препаратами. Если она не меняет размера, доза остается прежней. Если она растет, дозировка увеличивается (до какого-то максимально допустимого предела). Если она не растет, дозировка снижается. Если размер опухоли и вовсе уменьшается ниже какого-то порогового значения, лечение приостанавливается до тех пор, пока этот пороговый размер снова не будет превышен. В альтернативной методике используется постоянная дозировка, однако введение препарата приостанавливается, как только опухоль сжимается до половины своего изначального размера.
Адаптивная терапия переворачивает общепринятый подход к лечению рака с ног на голову – вместо того, чтобы стремиться уничтожить опухоль, она позволяет ей существовать, однако превращает ее в нечто, неспособное противостоять контролю. Она превращает рак из острого, смертельного заболевания в хроническую болезнь, с которой можно жить. Приостановка лечения или снижение дозировки позволяет сохранять восприимчивые к нему, менее агрессивные клетки, благодаря чему рак можно продолжать сдерживать все тем же препаратом. Поскольку интенсивность терапии увеличивается только при росте опухоли, клетки с быстрым делением могут оказаться в невыгодном положении, и естественный отбор может идти на пользу тех, которые делятся медленно. Это, ко всему прочему, может еще и замедлить скорость эволюции раковых клеток. Адаптивная терапия, может, и не будет самым лучшим вариантом в случаях, когда высокодозное лечение способно привести к полному излечению от рака (например, в ситуации с генетически однородными опухолями, обнаруженными на ранних стадиях), однако для более поздних стадий развития опухоли, когда ее становится сложно контролировать традиционными методами, адаптивная терапия становится альтернативой высокодозной, способной – как мы убедимся далее – успешно контролировать развитие рака на более поздних стадиях.
В опубликованном в 2009 году исследовании – которое Гатенби провел на свои личные средства – он вместе с коллегами проверил эффективность адаптивного подхода с помощью ксенотрансплантации, пересаживая клетки рака яичников человека подопытным мышам, которые были поделены на три группы. Одну лечили по стандартному протоколу с применением химиотерапии (три последовательных курса высокодозного лечения), другую – по протоколу адаптивной терапии. Третья группа была контрольной и не получала никакого лечения. У мышей, которых лечили стандартными методами, опухоль поначалу уменьшалась в размере, однако несколько недель спустя вновь начала расти. У мышей же, на которых пробовали адаптивный подход, опухоль оставалась относительно стабильной на протяжении всего эксперимента. Повторный опыт дал точно такие же результаты: адаптивная терапия позволяла держать опухоли у мышей под контролем.