Гатенби и его коллеги заключили, что адаптивный подход позволил мышам «продолжать жить неопределенное время с небольшой, достаточно стабильной опухолевой нагрузкой». В двух других экспериментах ученые испытали адаптивные алгоритмы дозировки на мышах с пересаженными клетками опухоли молочной железы человека. В обоих случаях опухоли удавалось держать под контролем, постепенно понижая дозировку противоракового препарата. Также было обнаружено, что в образованиях, которые лечили с помощью адаптивной терапии, в меньшей степени был выражен некроз (омертвение тканей) и их кровоснабжение было более стабильным – это говорит о том, что адаптивная терапия, возможно, помогает стабилизировать ресурсы и угрозы в микроокружении опухоли.
Как мы уже видели в предыдущей главе, в среде обитания с более стабильными условиями отбор может идти в пользу клеток с длинным жизненным циклом. Таким образом, создавая более стабильные условия в микроокружении опухоли, мы, вероятно, тем самым способствуем эволюции менее агрессивных клеток, одновременно уменьшая силу отбора в пользу сотрудничества между раковыми клетками. Еще в предыдущей главе мы говорили о том, как нестабильная среда обитания может способствовать отбору в пользу сотрудничества между ними. Возможно, успех адаптивной терапии отчасти объясняется стабилизацией потока ресурсов и изменением давления отбора на раковые клетки не в пользу сотрудничества.
После успеха экспериментов с адаптивной терапией Гатенби решил, что пришло время опробовать ее и на людях. Этот вид терапии является не только индивидуальным, но еще и динамическим – дозировка меняется в зависимости от темпа роста раковых клеток, а также реакции опухоли на лечение у конкретного пациента. Кроме того, она может применяться с любым ныне существующим препаратом или немедикаментозным видом лечения, что упрощает его клиническое применение. Ко всему прочему, адаптивная терапия может применяться с любым методом оценки опухолевой нагрузки, от измерения размера опухоли с помощью методов визуализации, до анализа уровня простатспецифического антигена (ПСА) – биологического маркера рака представительной железы – в крови пациента.
В 2016 году Гатенби объединился с онкологом Цзинсуном Чжаном для проведения первого клинического исследования с применением адаптивной терапии. В их пилотном проекте приняли участие 11 мужчин с метастатическим раком предстательной железы, который больше не реагировал на гормональную терапию. Как правило, для пролиферации раковым клеткам необходим тестостерон, так что гормональная терапия подавляет его уровень в организме. Проблема в том, что раковые клетки учатся обходить это ограничение – часто за счет самостоятельного производства тестостерона. Таким пациентам обычно назначают препарат под названием «Абиратерон», который препятствует синтезу тестостерона – пока у раковых клеток в ходе эволюции не вырабатывается устойчивость к этому лекарству. Промежуток времени, в течение которого клетки становятся резистентными, сильно варьируется от человека к человеку. При традиционном непрерывном лечении спустя 16,5 месяца примерно у половины мужчин опухоль находится на стадии роста (16,5 месяца – это общее среднее время до начала роста опухоли; в данном исследовании не было контрольной группы). В своем исследовании в рамках адаптивной терапии Гатенби вместе с коллегами измерял опухолевую нагрузку по уровню ПСА. Они прекращали давать абиратерон, когда уровень ПСА опускался ниже половины от первоначального значения – опухоль оставляли в покое. Лечение возобновлялось лишь после того, как уровень ПСА поднимался выше первоначального значения. С помощью адаптивной терапии Гатенби удалось контролировать опухоль значительно дольше, чем это позволял стандартный протокол лечения. По состоянию на 2017 год, когда пилотное исследование Чжана и Гатенби было принято к публикации, лишь у одного из 11 пациентов наблюдался рост опухоли. Это весьма впечатляющий результат: среднее время возобновления роста опухоли у пациентов при адаптивном лечении составляло как минимум 27 месяцев, что значительно больше типичных 16,5 месяца. На самом деле реальное среднее время до возобновления роста опухоли, скорее всего, намного больше 27 месяцев (так как почти ни у кого во время исследования опухоль не начала прогрессировать, посчитать фактическое среднее время до возобновления роста опухоли пока невозможно). Ко всему прочему, мужчины, проходившие адаптивную терапию, в общей сложности получили лишь половину суммарной дозы «Абиратерона», по сравнению со стандартным протоколом лечения.
Гатенби активно работает над тем, чтобы начать клинические исследования адаптивной терапии для лечения меланомы, рака щитовидной железы и рака яичников в центре Моффита, а исследователи из других институтов – включая нашу группу из Университета Штата Аризона и клиники Майо в Аризоне – приступили к клиническим исследованиям адаптивной терапии других видов рака. Адаптивная терапия вселяет надежду на более эффективное и длительное сдерживание болезни, а также на сокращение дозировок, необходимых для этого. Кроме того, мы собираем данные о качестве жизни пациентов, чтобы формально проверить, позволяет ли адаптивная терапия его повысить.
Феникс, восстающий из пепла
Согласно мифологии, феникс сгорает в великом огне, после чего возрождается из пепла обновленным, более сильным и молодым. Эта птица, сверкающая своим огненно-красным оперением, является символом стойкости и жизни. Такую же устойчивость демонстрирует и рак по отношению ко многим применяемым к нему методам лечения.
Подобно фениксу, рак способен возрождаться из пепла, в том числе благодаря тем самым силам, которые должны были его уничтожить. Устойчивость рака – следствие его эволюционной природы: он представляет собой разрозненную популяцию клеток, которые быстро эволюционируют под действием естественного отбора. Лучевая или химиотерапия рака становятся эволюционным давлением, отбирающим клетки, которые способны их пережить. В результате в следующем поколении раковых клеток преобладают потомки тех, которым лучше всего удалось перенести примененные методы лечения. Таким образом, если в результате терапии не удается уничтожить все раковые клетки до последней (как это часто происходит), то опухоль может вырасти снова. По сути, мы своими собственными руками направляем эволюцию опухоли на наше уничтожение, хотим мы того или нет.
За последние пару десятилетий человечество достигло небывалого прогресса в лечении рака – некоторые его виды, такие как рак щитовидной железы и детский лейкоз, эффективно лечатся. По данным Американского онкологического сообщества, у некоторых видов рака чрезвычайно высокие показатели пятилетней выживаемости: почти 100 % для ранних стадий опухоли щитовидной железы и от 60 до 85 % для детского лейкоза, в зависимости от конкретного типа. Между тем в плане стратегий борьбы с раком на поздних стадиях мы зашли в тупик. Метастатический рак – это зверь, которого мы не понимаем, а устойчивый к лекарствам – еще большая загадка. Текущие методы его лечения способны разве что продлить жизнь на несколько месяцев, а некоторые исследования показывают, что паллиативная помощь (сосредоточенная на улучшении качества жизни пациентов и уменьшении боли) не менее эффективна, чем дорогостоящее и болезненное лечение, направленное на избавление от метастатического рака.
В связи с этим возникает вопрос, который был сформулирован эволюционным биологом и специалистом по инфекционным заболеваниям Эндрю Ридом: «Как мы должны лечить пациентов, если лекарственная устойчивость уже присутствует у опухоли или инфекции, а никакой альтернативы нет?» Следует ли нам продолжать применять агрессивную терапию, или же лучше рассмотреть менее опасный подход, который не приводит к столь сильному давлению отбора в пользу развития у раковых клеток резистентности? «Препараты вызывают устойчивость, а пичкая пациентов сильными лекарствами, мы просто устраняем конкурентов у клеток и микробов, которые мы не в состоянии убить», – замечает Рид. Другими словами, своим лечением мы направляем процесс эволюции внутри опухоли.
И если мы не в состоянии уничтожить агрессивным лечением все раковые клетки, то в итоге можем ненароком создать условия, создающие эволюционное преимущество для клеток, которые мы контролировать не можем.
Мы с коллегами задались вопросом: существует ли способ отличать опухоли, которые мы в состоянии успешно вылечить с помощью агрессивной терапии, от тех, которые в ходе своей эволюции научатся наши стратегии обходить? Чтобы разобраться в этом, мы провели совещание в Центре изучения генома научного фонда «Веллком Траст». В результате был установлен ряд принципов оценки эволюционного потенциала рака – так называемые Эво-индекс и Эко-индекс (рис. 7.1). «Прежде всего, важно понимать, что рак постоянно меняется, – сказал Карло Малей, руководивший встречей. – До сих пор у нас не было инструментов измерения динамики развития опухоли». Предложенные индексы Эво и Эко представляют собой рекомендации по разработке биомаркеров для классификации опухолей на основе их эволюционных и экологических характеристик.
Рисунок 7.1. Индексы Эво и Эко позволяют дать количественную оценку эволюционной и экологической динамике опухоли, которая может помочь нам более эффективно классифицировать и лечить рак. У индекса Эво (показан на рисунке) два параметра: генетическое разнообразие клеток опухоли и генетические изменения, происходящие в ней со временем. Значения обоих параметров могут быть как высокими, так и низкими, что приводит нас к делению всех опухолей на четыре основных типа в рамках данной классификации. Эти разные типы опухолей, скорее всего, будут по-разному реагировать на лечение, так что данная типология может послужить эффективным руководством для персонализированного лечения рака. Индекс Эко (здесь не показан) также имеет два параметра: доступность ресурсов и наличие опасностей, что дает нам еще четыре подкатегории для классификации. Есть надежда, что, используя эти два индекса вместе, мы научимся более эффективно классифицировать и лечить рак.