Биомаркеры помогают нам диагностировать рак и выделять группы риска – то есть определять, у каких пациентов высок риск образования метастазов. Большинство биомаркеров рака представляют собой различные молекулярные сигнатуры, такие как мутация в определенном гене или наличие определенного рецептора. Как правило, биомаркеры специфичны для определенного типа рака или же помогают получить представление о наиболее вероятных реакциях опухоли на конкретную терапию.
Традиционный патологический анализ, как правило, состоит в изучении образца опухоли под микроскопом и ее генома одновременно. Специалисты по биологии рака иногда сравнивают традиционные методы патологического исследования с попыткой понять правила футбола фотографиям – о конкретных действиях игроков остается только догадываться.
Эволюционно-экологический подход предлагает нам новый взгляд на персонализированное лечение рака. Вместо того чтобы искать различные биомаркеры, такие как конкретные мутации, и строить план лечения, основываясь на обнаруженных мутациях, индексы Эво и Эко позволят нам классифицировать (и в конечном счете лечить) опухоль на основании ее эволюционных и экологических характеристик. «С помощью индексов Эво и Эко мы пытаемся понять правила игры, измеряя динамику, эволюционные стимулы и давление отбора на клетки опухоли», – заключил Малей. Цель этих индексов – измерить ключевые эволюционные и экологические параметры опухоли, чтобы точнее предсказать ее дальнейшее развитие.
Эво-индекс включает два параметра: генетическое разнообразие опухоли и скорость генетических изменений в ней. В Эко-индексе также два параметра: ресурсы (такие как кровь) и опасности (такие как угроза уничтожения со стороны иммунной системы), присутствующие в среде обитания клеток. Вместе эти факторы могут помочь предсказать наиболее вероятный сценарий эволюции опухоли, а также, что особенно важно, как она будет реагировать на различные виды лечения.
Индексы Эко и Эво являются инструментами, которые могут помочь нам идентифицировать опухоли с различной эволюционной динамикой. Мы надеемся, что измерение этих параметров позволит разрабатывать и корректировать методы лечения, основанные на конкретной динамике конкретной опухоли, а не просто на ее статических свойствах, таких как генетический профиль в один отдельный момент времени.
КАК МЫ УЖЕ С ВАМИ ВИДЕЛИ, РАК – ЭТО ОЧЕНЬ ХИТРЫЙ И ГИБКИЙ ВРАГ, И, ЕСЛИ МЫ ХОТИМ КОНТРОЛИРОВАТЬ ЕГО, НАМ, ПОЖАЛУЙ, СЛЕДУЕТ СТАТЬ ЕЩЕ ХИТРЕЕ И ИЗОБРЕТАТЕЛЬНЕЕ.
Большинство современных видов терапии представляют собой огонь на поражение по опухоли в надежде, что от нее ничего не останется. Лечение, использующее эволюционный подход, такое как адаптивная терапия, действует куда более точечно: оно корректирует ландшафт приспособленности опухоли для изменения ее эволюционной траектории. Существует много потенциальных стратегий для контроля популяции раковых клеток за счет изменения их эволюционного пути: замедления, перенаправления и уничтожения только тех, что с наибольшей вероятностью могут принести проблемы.
При рассмотрении эволюционирующей популяции эволюционные биологи часто прибегают к концепции так называемого ландшафта приспособленности. Вершины гор на этом ландшафте соответствуют наиболее приспособленным фенотипам, а подножия и равнины – наименее приспособленным. По мере эволюции популяции она, можно сказать, поднимается в гору на ландшафте приспособленности (рис. 7.2), с каждой сохранившейся мутацией забираясь все выше.
Рисунок 7.2. Одной из причин развития рака в организме является более высокая приспособленность клеток с раковыми свойствами – таким клеткам на ландшафте приспособленности соответствует самая высокая точка. Ландшафт приспособленности – это графическое отображение траектории эволюции популяции. Со временем клетки организма накапливают мутации. Некоторые из этих мутаций позволяют клеткам перемещаться на более высокую точку ландшафта приспособленности. Эти более приспособленные клетки с большей вероятностью оставят потомство, тем самым подвинув популяцию клеток вверх на ландшафте, приблизив ее к вершине, соответствующей раку (вверху). Предотвратить развитие рака можно, изменив, например, траекторию эволюции клетки на ландшафте приспособленности или даже переделав сам этот ландшафт, за счет изменения экологии организма (внизу). Так, раковые клетки можно было бы «заманивать» на локальные вершины, тем самым не давая им подняться выше этих локальных максимумов, навсегда лишив возможности добраться до настоящей вершины – самой высокой точки всего ландшафта. Изменение ландшафта приспособленности с целью корректировки траектории эволюции рака – одна из стратегий эволюционного подхода к сдерживанию рака.
Одним из способов сдерживания рака могло бы стать целенаправленное изменение данного ландшафта – смещение вершин и равнин, – чтобы раковые клетки развивались в выгодном для нас направлении, например, их можно заманивать на «локальные вершины», чтобы они оставались относительно безвредными. Если мы сможем менять этот ландшафт приспособленности, то добьемся того, чтобы раковые клетки были менее устойчивыми к применяемым методам лечения. Мы можем сделать их менее агрессивными и отбить у них «охоту» к инвазии и образованию метастазов. Возможно, даже сумеем завести их в эволюционный тупик, или – выражаясь языком ландшафта приспособленности – направлять их к локальным максимумам, то есть посылать их забираться на небольшие холмы, чтобы они не отыскали настоящие горные вершины. Нам нужно лишь придумать, как именно придавать ландшафту приспособленности нужную форму, чтобы направить рак в желаемое место – ну или хотя бы не дать ему эволюционировать до вершины приспособленности, достигнув которой он сможет нас прикончить.
Ранее в этой главе я уже говорила о первых успехах и перспективах адаптивной терапии, подразумевающей регулирование дозировки в зависимости от состояния опухоли. Какие еще стратегии могут быть использованы нами для сдерживания рака? Можно ли использовать эволюционные и экологические принципы для разработки новых методов сдерживания рака вместо того, чтобы продолжать тщетные попытки его искоренить?
Замедление
Самая простая стратегия сдерживания рака заключается в замедлении скорости эволюции клеток, чтобы им требовалось больше времени на перемещение по вышеописанному ландшафту приспособленности. Так, если нам удастся замедлить эволюции в два раза, то клеткам потребуется в два раза больше времени, чтобы переродиться в злокачественные. Поскольку зачастую с момента появления первых мутаций до обнаружения рака уходят десятилетия, увеличение этого промежутка в два раза поможет значительно сократить уровень распространения рака.
Как же нам замедлить эволюцию? Одним из способов является снижение мутационной нагрузки, так как это уменьшает генетическое разнообразие в популяции клеток. Такой подход многообещающий: одно исследование показало, что прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в виде одной таблетки «Аспирина» для детей в день помогает снизить уровень мутаций на порядок, а ряд исследований продемонстрировал, что НПВП замедляют развитие рака пищевода и многих других его форм (возможно, НПВП напрямую уменьшают скорость образования мутаций, или же все дело в том, что наша врожденная система подавления рака работает более эффективно при низком уровне воспаления в организме). Эволюцию можно задержать и другим способом: замедлить размножение особей. При этом большинство препаратов сейчас разрабатывается для максимально эффективного уничтожения клеток, а не для подавления их деления. Вполне вероятно, что многие потенциальные лекарства от рака были оставлены без внимания в ходе скрининговых тестов, так как оценка препаратов проводится на основании того, насколько хорошо они убивают раковые клетки, а не насколько хорошо мешают им делиться. Приостановить скорость клеточного деления могут некоторые из уже существующих препаратов (они называются цитостатическими, так как поддерживают клетку, «цито», в статическом состоянии) и широко и успешно применяются в лечении рака молочной железы.
Есть и другие потенциальные способы замедления эволюции раковых клеток, включая сокращение размера их популяции и сведение к минимуму разницы в приспособленности между клетками (так как именно разный уровень выживания и репродукции и является главным двигателем эволюции). Кроме того, мы могли бы попробовать направить развитие раковых клеток в сторону длинного жизненного цикла за счет изменения экологических условий, в которых они находятся. Стратегия задержки клеточной эволюции может превратить рак в спящего, тихого соседа по комнате, про которого мы говорили в третьей главе.
Имитация лекарств
В арсенале стратегий сдерживания рака, основанных на эволюционном подходе, у Гатенби есть много хитроумных и изобретательных идей о том, как не дать недобросовестным клеткам взять верх. Отталкиваясь от положения о том, что за устойчивость приходиться расплачиваться (клетки вынуждены работать и расходовать дополнительную энергию на сопротивление лекарственным препаратам) Гатенби пришел к мысли попробовать сделать так, чтобы эти резистентные клетки продолжали расходовать дополнительные ресурсы, не получая при этом никакой выгоды. У клеток, устойчивых к нескольким препаратам, зачастую имеются так называемые эффлюксные насосы, выкачивающие молекулы лекарства из клетки, и для их работы требуется много энергии.
Гатенби подумал, что эта множественная лекарственная устойчивость может на самом деле оказаться уязвимостью, если давать клеткам «фальшивые лекарства» – другими словами, нетоксичные или малотоксичные вещества. Последние активируют эффлюксные насосы раковых клеток, вынуждая их тратить энергию, только никакого преимущества по сравнению с нерезистентными клетками, они при этом не получают – более того, на их фоне они оказываются в невыгодном положении, так как вынуждены впустую расходовать ресурсы. Гатенби называет эти лекарства эрзац-лекарствами – звучит лучше, чем «фальшивые», а смысл тот же («эрзац» означает «заменитель» на немецком). Ученый вместе с коллегами обнаружил, что такие препараты способствуют уменьшению пролиферации резистентных клеток в чашках Петри, а скорость роста резистентных клеточных линий (по сравнению с похожими нерезистентными) была ниже в мышиных моделях, которым вводили эрзац-лекарства.