й. Эти сигналы словно дают понять всему клеточному окружению, что не надо обращать внимание на странное поведение своих соседей, например активную пролиферацию и миграцию клеток. Сигналы о заживлении тканей позволяют раковым клеткам спокойно делать свое грязное дело, не вызывая вопросов у обычно бдительных соседей. Возможно, это одна из причин, по которым снижение уровня воспаления приводит к уменьшению риска развития рака (также оно уменьшает количество активных форм кислорода, способных напрямую вызывать мутации ДНК и небольшие делеции[22]). Снижение уровня воспаления также может способствовать очистке среды передачи сигналов, тем самым упрощая для нормальных клеток обнаружение злокачественного поведения расположенных по соседству вредителей. Когда нет «помех», связанных с воспалением, иммунной системе проще сосредоточиться на передаваемых «сигналах» (то есть следах раковых клеток).
Мы также можем взять рак под контроль, перезапустив иммунную систему, чтобы она снова взялась за них, ведь в ходе эволюции у раковых клеток появляются различные стратегии ее избегания. Тем не менее можно натренировать ее реагировать на эти эволюционировавшие раковые клетки и даже не давать им прятаться. Именно эти цели преследуются при иммунотерапии. Иногда раковые клетки прячутся от иммунной системы, напрямую меняя белки на своей поверхности, чтобы иммунные клетки не могли отличить их от нормальных. Также они могут взламывать иммунные клетки, вынуждая их посылать сигналы о том, что все нормально, и их следует оставить в покое.
КРОМЕ ТОГО, РАКОВЫЕ КЛЕТКИ МОГУТ НАПРЯМУЮ ВМЕШИВАТЬСЯ В РАБОТУ СИСТЕМЫ ОБНАРУЖЕНИЯ НЕДОБРОСОВЕСТНОГО КЛЕТОЧНОГО ПОВЕДЕНИЯ, КОТОРОЙ ОСНАЩЕНЫ ИММУННЫЕ КЛЕТКИ.
Обычно в нашей иммунной системе работает система сдержек и противовесов, позволяющая ей не только реагировать на угрозы (вроде раковых клеток и болезнетворных микробов), но и возвращаться в спокойное, выжидающее состояние после того, как опасность миновала. С этой целью используются так называемые иммунные контрольные точки, которые останавливают иммунный ответ, если получают информацию об отсутствии угрозы. По сути, они проверяют отсутствие в среде обитания недобросовестных клеток – и если таковые не обнаруживаются, то иммунной системе дается команда о прекращении активных действий. Эта способность вовремя останавливать иммунный ответ играет важнейшую роль для нашего здоровья – без нее мы бы страдали от аутоиммунных реакций и чрезмерного воспаления. Проблема в том, что такие контрольные точки становятся нашим слабым местом: раковые клетки могут научиться в ходе своей эволюции вырабатывать факторы, обманом заставляющие их останавливать иммунный ответ.
Один из самых многообещающих подходов в иммунотерапии связан с прекращением этой способности раковых клеток прекращать иммунный ответ. Так, можно блокировать молекулы, вырабатываемые раковыми клетками для деактивации иммунной реакции. Терапия показала хорошие результаты в лечении различных форм рака, прежде считавшихся неизлечимыми, включая меланому и рак легких у некоторых пациентов.
Несмотря на некоторые начальные неудачи, иммунотерапия в настоящее время является одним из наиболее перспективных направлений противораковой терапии. Тем не менее у раковых клеток в ходе эволюции может вырабатываться устойчивость и к этой форме лечения тоже – не только к традиционным. Это означает, что и в иммунотерапии не обойтись без контроля клеточной эволюции.
Прекращение сотрудничества
Как мы узнали из предыдущей главы, раковые клетки в ходе эволюции могут учиться не только недобросовестному поведению, нарушая основы многоклеточного сотрудничества, но и сотрудничеству между собой для более эффективной эксплуатации ресурсов организма-носителя. Звучит зловеще. Но это наводит на мысль о другой потенциальной стратегии в борьбе с раком. Возможно, мы сможем нарушать контакт между раковыми клетками, затрудняя дальнейшее развитие рака. Так, нарушив адгезию в циркулирующих клеточных скоплениях, мы могли бы уменьшить вероятность образования метастазов (потому что скопления клеток, как было доказано, лучше справляются с метастазированием, чем отдельные клетки). Нарушение скоординированной передачи сигналов раковыми клетками – еще одна потенциальная стратегия сдерживания болезни.
Наш организм в ходе эволюции наверняка уже обзавелся различными стратегиями подавления сотрудничества между этими проблемными клетками, которым лучше не взаимодействовать. Это подсказывает нам один потенциальный подход к лечению. Может, мы могли бы сами не давать раковым клеткам сотрудничать между собой, чтобы не допускать поздних стадий развития опухоли, когда идет активный процесс образования метастазов по всему организму? Более того, мы могли бы нарушать сотрудничество и препятствовать скоординированным действиями в колониях раковых клеток для более эффективного лечения метастатического рака?
Я поделилась этими идеями и вопросами с Гюнтером Янсеном, специалисту по инфекционным заболеваниям, который, подобно Эндрю Риду, был не удовлетворен многими традиционными подходами к лечению инфекционных заболеваний. Мы оба были заинтригованы идеей о применении стратегии борьбы с инфекционными заболеваниями для сдерживания рака – в частности, чтобы найти способы нарушения коммуникации и сотрудничества между недобросовестными клетками.
Гасители кворума – это биологические инструменты, применяемые в лечении инфекционных заболеваний. Эти молекулы блокируют другие, используемые бактериями для коммуникации и сотрудничества. Они успешно применялись для сокращения размеров популяций бактерий, а также предотвращения формирования бактериальных структур наподобие биопленок, которые способствуют формированию устойчивости к лекарствам. На рынке существуют препараты, воздействующие на молекулы, используемые раковыми клетками для обмена сигналами между собой, такими как факторы роста, ангиогенеза и подавления иммунитета. Проблема в том, что производители обычно отбирают противораковые препараты, отталкиваясь от их способности разрушать раковые клетки. Возможно, нам следует искать и применять лекарства, которые нарушают сотрудничество между раковыми клетками, мешая им обмениваться между собой сигналами, пускай напрямую их и не истребляя.
Нам также следует рассмотреть вариант создания лекарств, которые препятствуют образованию скоплений раковых клеток. Так, если мы помешаем раковым клеткам слипаться в процессе их циркуляции в нашем кровотоке, тем самым можем уменьшить вероятность образования метастазов. Эти циркулирующие скопления сцепляются между собой с помощью липких молекул под названием плакоглобины. Высокий уровень плакоглобинов связан с менее благоприятным исходом для пациента, что делает эти молекулы потенциальным кандидатом для терапевтического вмешательства.
ЕСЛИ НАМ УДАСТСЯ ЗАТРУДНИТЬ СЛИПАНИЕ РАКОВЫХ КЛЕТОК МЕЖДУ СОБОЙ, ТО, ВОЗМОЖНО, ТЕМ САМЫМ МЫ СНИЗИМ ВЕРОЯТНОСТЬ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ.
Помимо сотрудничества друг с другом, раковые клетки также могут злоупотреблять склонностью к этому, присущей нормальным клеткам, запрашивая у них защиту, ресурсы и другие блага. Правильные клетки нашего организма настроены на взаимовыручку, потому что на этом строится все многоклеточное сообщество. В результате эволюции многоклеточных организмов клетки пришли к максимально эффективному сотрудничеству между собой, без которого невозможно само существование многоклеточной жизни. А неотъемлемой составляющей этой связи является готовность помогать другим клеткам и реагировать на посылаемые ими сигналы. Раковые клетки используют эту систему коммуникации, тем самым эксплуатируя клеточное сотрудничество, лежащее в основе многоклеточной жизни. Кроме того, они могут обманом управлять иммунным ответом и заручатся поддержкой вспомогательных клеток для формирования среды, способствующей их выживанию и пролиферации. Эксплуатируя иммунные и вспомогательные клетки нашего организма, раковые клетки помогают себе, тем самым создавая экологическую нишу, в которой могут процветать в ущерб интересам всего многоклеточного организма. Вот почему иммунотерапия является важнейшим инструментом в арсенале методов лечения рака на основе эволюционного подхода.
Когда полностью поймем, как устроено сотрудничество раковых клеток – его эволюцию и проявления в межклеточных взаимодействиях, – мы сможем разрабатывать методы лечения, направленные на его дестабилизацию. Одним из примеров таких вмешательств является нарушение производства общественных благ. Как мы уже видели, контакт между раковыми клетками может играть особенно важную роль в процессе инвазии и метастазирования, так как колонизация новых тканей является невероятно сложной задачей. Если нам удастся помешать взаимовыгодным взаимодействиям между раковыми клетками, которые помогают им выживать в процессе инвазии и колонизации новых тканей, тем самым сможем значительно снизить опухолевую нагрузку. Аналогично, если мы разберемся в эволюционных механизмах, которые приводят к появлению сотрудничества между раковыми клетками, то сможем более эффективно менять эволюционную траекторию раковых клеток, чтобы не допускать появления у них столь губительного для нас взаимодействия.
Исцеление и сдерживание
Ждет ли нас в будущем исцеление от рака? Ответ зависит от того, что именно мы подразумеваем под этим. Означает ли исцеление полное уничтожение всех клеток опухоли и их потомков? Или же это будет способность удерживать опухоль под контролем, чтобы она не росла, не проникала в соседние ткани и не угрожала жизни пациента?
Мы уже знаем, что рак является результатом эволюции клеток нашего организма, и эволюционный подход говорит о том, что бесконтрольное поведение является неотъемлемой частью природы рака. В этом и заключается вся его суть: в нарушении всех неписанных правил межклеточного сотрудничества. Рак – это результат клеточной эволюции, протекающей внутри нашего организма, из-за которой отбор идет в пользу клеток, не выполняющих своих функций по поддержанию его жизнедеятельности. При нормальных условиях организм эффективно обнаруживает недобросовестные клетки и борется с ними, однако клеточная эволюция выходит из-под контроля, когда мы сталкиваемся с раком, особенно на его более поздних стадиях.