Преображение(Парадигма рака 3.0)
10Семя и почва
Первым сравнил рак с семенем английский хирург Стивен Педжет (1855–1926). В 1889 году он писал: «Семена переносятся во всех направлениях, но они могут жить и расти, только если упадут на благодатную почву»[171]. Растения растут там, где этому способствуют и само семя, и почва, и условия. Если хоть одного компонента не хватает, растение не будет расти. Раковые клетки – это тоже «семена», полные злокачественного потенциала, но без правильной «почвы» они очень редко прорастают.
Если нет семени, то растение просто не вырастет, какими бы ни были почва и условия. Жизнеспособное семя не прорастет, если посадить его в глину. Жизнеспособное семя, посаженное в хорошую почву, все равно не прорастет без достаточного количества света и воды. Вам нужны и правильное семя, и правильная почва, и правильные условия (окружающая среда). Рак – это тоже «семя», которое прорастает в правильной «почве» и при правильных условиях. К сожалению, до последнего времени исследования рака были почти исключительно сосредоточены на «семени» (генетических мутациях), а «почва» и условия в основном игнорировались.
Давайте рассмотрим еще один пример. Многие из лучших хоккеистов мира родились в Канаде, а многие из лучших баскетболистов – в США. Если в обоих этих случаях рассматривать только «семя», то можно выдвинуть гипотезу, что канадцы и американцы обладают характерными генетическими атрибутами: у первых есть «хоккейный ген», у вторых – «баскетбольный». Это, очевидно, неверно. Разница в навыках и достижениях вызвана в основном разницей в условиях роста и культурах. Рассматривать проблему «почвы» исключительно как проблему «семян» – это серьезная ошибка.
Генетика рака шейки матки – намного менее важный вопрос, чем присутствие в организме папилломавируса человека (ВПЧ). Генетика рака легких намного менее важна, чем воздействие табачного дыма. Генетика рака груди намного менее важна, чем разница в условиях жизни между Японией и Америкой. Генетика мезотелиомы намного менее важна, чем присутствие в воздухе частиц асбеста. Генетика рака желудка намного менее важна, чем положительный анализ на H. pylori. Список можно продолжать и продолжать. Многие наши знания об этиологии рака – это результат рассмотрения проблем «почвы», а не «семени».
На развитие рака в большей степени влияет не генетика, а эпигенетика. Мало быть носителем мутации, требуется воздействие внешних триггеров, чтобы запустился процесс.
Тем не менее теория соматических мутаций (ТСМ) смотрит только внутрь, на проблемы «семени». Действительно, в нескольких редких случаях семя – это самый важный фактор развития рака. Ненормальная «филадельфийская хромосома» – главная причина хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). Исправив генетическую проблему с помощью иматиниба, мы можем практически излечить заболевание. Неважно, курите вы или нет, болели ли вирусными инфекциями или переехали из Японии в Америку. Если у вас «филадельфийская хромосома», скорее всего, вы заболеете ХМЛ. К сожалению, подобные виды рака – это исключение, а не общее правило. В случае с большинством раков, изучая только «семя», вы не сможете понять, почему это «семя» растет.
Если японка переезжает в Америку, риск развития рака груди у ее внучек увеличивается почти втрое. Генетическое семя остается прежним, а вот почва меняется. Эта информация, с одной стороны, тревожная, но, с другой стороны, дает надежду: мы можем понять, какая почва необходима для развития рака груди, а потом снизить риск втрое, просто изменив эту среду – в основном с помощью модификаций рациона питания и образа жизни. Это невероятная возможность, потому что она означает, что гены – это не наша судьба.
На развитие рака в большей степени влияет не генетика, а эпигенетика. Мало быть носителем мутации, требуется воздействие внешних триггеров, чтобы запустился процесс.
Эпигенетика
Развивающаяся отрасль, которая изучает, как окружающая среда может менять организм, не изменяя его ДНК, называется эпигенетикой. В слове эпигенетика используется греческая приставка эпи-, означающая «выше» или «над». Регулирование генов происходит на уровне выше ДНК, отсюда и название эпигенетика. Эпигенетику интересует не то, какие изменения или мутации закодированы в ДНК, а то, как эти гены экспрессируются (или не экспрессируются).
Эпигенетика влияет на «упаковку» генов, а не сами гены. Подробности этого процесса – вне рамок данной книги, но упрощенная версия выглядит примерно так: один из главных механизмов эпигенетических изменений называется метилированием ДНК. Изменения в метилировании ДНК генов-супрессоров опухолей могут отключить эти гены[172], что способствует бесконтрольному росту и развитию рака. Эти изменения экспрессии генов – и, соответственно, риска рака – происходят без каких-либо генетических мутаций.
Представьте себе партитуру песни. Ноты – это главный каркас, но вокруг этих нот можно нарисовать крещендо, диминуэндо и другие условные знаки, которые говорят, как исполнять песню, чтобы изменить ее сотней различных способов. Одни и те же записанные ноты могут породить очень разные произведения. Песня Beatles зазвучит совершенно иначе, если ее будут исполнять Aerosmith. В случае с генами роль нот исполняет последовательность ДНК, но окружающая среда может менять экспрессию генов сотней различных способов, вообще не меняя ни ноты в «партитуре». А вот генетическая мутация – это перманентное изменение: вставка новых нот, удаление старых или изменение их высоты.
Многие факторы окружающей среды, например рацион питания и физические нагрузки, могут влиять на экспрессию генов. Эпигенетика переворачивает старую догму, что генетический код – это ключевой определяющий фактор экспрессии и работы клеточных генов. Упаковка гена может быть не менее, а то и более важна, чем сам ген, и на эти эпигенетические изменения в основном влияют факторы окружающей среды. Это явление, очевидно, ставит под сомнение старую теорию соматических мутаций, которая сосредотачивается исключительно на генетических мутациях.
Если сами гены не меняются, то огромные расходы на расшифровку генетического кода – не самое полезное предприятие. Когда работа над «Атласом ракового генома» (TCGA) только началась, уже было хорошо известно, что для развития некоторых видов рака очень важны изменения в метилировании ДНК[173]. Ряд известных канцерогенов, как считается, действуют через эпигенетические сигнальные пути. При раке толстой кишки до 10 % генов, кодирующих белки, метилируются иначе, чем в здоровых клетках кишечника, что еще раз подчеркивает роль эпигенетики[174].
Это заметный отход от чистой ТСМ. Развитие рака зависит и от внутренних мутаций, и от внешнего давления отбора окружающей среды, в которой растет опухоль. Это не значит, что семя совсем не важно: напротив, теперь мы лучше понимаем, как растет рак, и включаем в этот процесс и «почву». Окружающая среда оказывает давление отбора на «семена», которые лучше всего приспособлены к выживанию. Рак может «расцвести», а может и остаться в дремлющем состоянии – это зависит от состояния организма.
Что является движущей силой накопления генетических мутаций, вызывающих рак?
Новая парадигма дает нам более четкое и нюансированное понимание того, как раковые клетки взаимодействуют с окружающей средой, порождая клинически значительные раковые опухоли. Окружающая среда выбирает, каким семенам процветать, а каким – увянуть[175]. Что движет этой селекцией? Вот настоящий вопрос.
Создание новых парадигм
В 2009 года Национальный институт онкологии США (NCI) совершил нехарактерный поступок: обратился не только к проверенным исследовательским кадрам, но и к ученым других специальностей, попросив их помощи в войне против рака. На зов ответили не онкологические биологи и не исследователи рака, а физик-теоретик Пол Дэвис и астробиолог Чарли Лайнуивер. Они не имели никаких познаний о раке и, что немаловажно, никаких предвзятых мнений; именно они в результате и открыли нам новую эпоху понимания рака[176].
В NCI наконец-то поняли, что, финансируя одних и тех же ученых, вы получите те же самые заезженные и не очень полезные ответы. Но вот физики могли дать совершенно новый взгляд на вопросы, связанные с раком, и, возможно, даже направить исследования в более продуктивную сторону. Ларри Нагахара, директор программ NCI, отвечавший за эту инициативу, проницательно заметил, что вопросы, которые ученый-физик может задать о раке, имеют шанс «пролить свет на то, как рак развивается как болезнь». Если «вся королевская конница и вся королевская рать не могут Шалтая-Болтая собрать[177]», то, может быть, пора уже позвать на помощь кого-нибудь кроме королевской рати. NCI выделил 12 Центрам физических наук и онкологии по $15 млн, чтобы те искали ответы на вопросы, связанные с происхождением и лечением рака.
Почему приглашение ученых из других дисциплин стало таким важным шагом в исследовании рака? Врачи и медицинские исследователи следуют парадигме «доказательной медицины». Текущее положение дел считается фундаментально верным, а чтобы доказать ошибочность нашего понимания, требуется много исследований в рецензируемых журналах. К сожалению, такие исследования нередко длятся десятилетиями и требуют миллионного финансирования, так что прогресс идет невероятно медленно. Старые представления цепляются за жизнь, а пациенты тем временем умирают.
Например, в 1960-х гг. многие стали подозревать, что пассивное курение вызывает те же болезни, что и активное: легочные заболевания и рак. Это было совершенно очевидно и логично. Но без доказательств, опубликованных в рецензируемых журналах, это предположение считалось лишь гипотезой. Так что пришлось потратить десятилетия исследований и миллионы долларов, чтобы наконец доказать, что пассивное курение действительно опасно, и нужно вводить очевидные с виду меры безопасности.
Курение в самолетах запретили лишь в 1988 году. Курение вызывало рак, но в течение десятилетий мы позволяли ядовитому, канцерогенному табачному дыму клубиться в салонах самолетов, затрагивая всех пассажиров. В ресторанах были столики для некурящих, которые каким-то волшебным образом должны были защищать посетителей от дыма, который приносило с другой стороны ресторана. Вот так и работает доказательная медицина: она энергично защищает статус-кво от новых идей. Каждый шаг на пути к правде вымощен десятилетиями перебранок и требований «предоставить доказательства». Логичнее было бы заставить производителей табака доказать, что пассивное курение безопасно, а не медицинских исследователей – доказывать, что оно вредно. Но, поскольку в те времена считалось, что пассивное курение безопасно, именно на ученых легло бремя доказательство.
Не лучше дела обстояли и в диетологии. В 1970-х гг. были опубликованы рекомендации, в которых американцам советовали ограничить употребление любой жирной пищи и есть больше углеводов. В первой «Пищевой пирамиде», опубликованной Министерством сельского хозяйства США (USDA) в 1992 году, рекомендовали есть от шести до 11 порций хлеба, зерновых хлопьев, риса и/или макарон. На иллюстрациях была изображена такая «здоровая» пища, как белый хлеб, макароны и крекеры. Кроме того, USDA советовало американцам ограничить употребление таких продуктов, как авокадо, лосось, орехи и оливковое масло – все это из-за необоснованной боязни жиров.
Понадобилось не одно десятилетие, чтобы эти цельные натуральные продукты наконец стали считать допустимыми и даже здоровыми – и все потому, что доказательная медицина очень энергично защищает статус-кво. Несмотря на то что исходные диетологические рекомендации были разработаны на основе некачественных научных данных, для любых изменений требовали строгих доказательств, подтвержденных исследованиями, которые стоят миллионы долларов. Люди без всякого вреда для себя ели авокадо и оливковое масло в течение столетий – логичнее было бы заставить ученых доказывать, что традиционные продукты вроде оливкового масла вредны, а не что они полезны.
Примерно так же обстоит дело и в онкологии. После того как появилась генетическая парадигма теории соматических мутаций, ее стали считать священной. Несмотря на появление все новых данных, подрывавших авторитет ТСМ как жизнеспособной парадигмы рака, ученые все равно хватались за нее, словно утопающий за спасательный плот. Медицинское сообщество требует, чтобы все новые статьи в научных журналах проходили рецензирование другими учеными, которые могут потребовать внести изменения перед публикацией или просто отказаться одобрить статью. Радикальные новые идеи часто отбрасываются сразу же, не успев родиться. Рецензирование – это поиск консенсуса, который, как считают ученые, является правдой. Этот механизм гарантирует, что старые мнения сохраняются, а новые – подавляются.
В физике все работает иначе. Вы можете начать с классической теории вроде трех законов Ньютона, но, когда появляется аномальное явление, например корпускулярно-волновой дуализм света, нужно создать новую теорию, которая объясняет это явление. Даже если вы не можете доказать существование квантов энергии, но при этом новая теория объясняет и известные факты, и аномальные явления лучше, чем прежняя, она вытеснит эту прежнюю теорию. Благодаря этому швейцарский патентный агент по имени Альберт Эйнштейн сумел найти поддержку своих радикальных теорий – общей и специальной теории относительности – задолго до того, как были найдены реальные доказательства. Физика всегда оценивает новые теории, а медицина всегда старается от них отказаться.
Кроме того, физикам очень нравятся любые аномалии, потому что лишь объясняя аномальные явления, наука может продвигаться вперед. Великий американский физик Ричард Фейнман однажды сказал: «Самая интересная вещь – та, которая никуда не вписывается, не сходится с вашими ожиданиями». А вот медицина отвергает аномалии. Если консенсус состоит в том, что рак вызывается генетическими мутациями, от любых аномальных данных можно просто отмахнуться.
Процесс рецензирования не терпит несогласия. Новые теории публикуются, только если с ними согласен ряд других ученых. В физике ваша теория хороша, если объясняет наблюдаемые явления. В медицине ваша теория хороша, только если она нравится и всем остальным. Этим объясняется и быстрый прогресс в физических науках, и черепашья скорость медицинских исследований. Медицинские исследования работают отлично, если уже находятся на верном пути – например в борьбе с инфекциями, – но вот в борьбе с такими болезнями, как рак, этиология которых совершенно неизвестна, возникают проблемы.
Физика движется вперед гигантскими прыжками – если угодно, квантами. Одна-единственная верная теория, например теория относительности Эйнштейна или квантовая механика Бора, продвигает вперед целую отрасль. А вот медицинская наука идет медленными, осторожными шажками. Именно поэтому мы несколько десятилетий демонизировали все формы пищевого жира, а потом, потратив миллионы долларов на исследования, обнаружили, что некоторые натуральные жиры, например орехи и оливковое масло, все-таки для нас полезны.
Раком болеют практически все многоклеточные организмы, что говорит об очень древнем происхождении этой болезни.
Даже в медицине, конечно, иногда бывают прорывы. Например, в последние 60 лет благодаря появлению новых процедур, технологий (например кардиостимуляторов) и лекарств смертность от сердечно-сосудистых заболеваний значительно сократилась. А с раком как дела? А никак. Мир технологий несется вперед на высокоскоростном поезде, медицина едет верхом на неторопливой черепахе, а онкология вообще стоит на месте – несмотря на миллиарды долларов, ежегодно уходящие на исследования, больше «благотворительных забегов ради рака», чем вы в состоянии пробежать за всю жизнь, и неисчислимое количество розовых ленточек, которые надевают каждый год.
В 2014 году знаменитый онколог Роберт Вейнберг заметил, что уже даже в 1970-х гг. исследователи рака накопили огромный объем данных, но эти данные «практически никак не объясняли, как болезнь начинается, а затем прогрессирует, пока не начинает угрожать жизни». В результате, печально добавил Вейнберг, к исследованиям рака относятся «с плохо скрываемым презрением», и вы не должны «ни за что, ни в коем случае путать исследования рака с наукой!»[178]
Раком болеют практически все многоклеточные организмы, что говорит об очень древнем происхождении этой болезни.
Когда NCI обратился к доктору Полу Дэвису, тот признался, что вообще ничего раньше не знал о раке. Отлично, ответили ему. Именно это нам и нужно. Дэвиса в основном интересовала астробиология, он вообще и не думал о раке. И именно это дало ему возможность начать с двух самых простых вопросов: «Что такое рак? Почему он существует?»
У нас не было удовлетворительных ответов на эти вопросы. Что запускает раковое преображение клетки? Почему раковыми не становятся все клетки? Раковые клетки – это мутации наших собственных клеток. Но в какой среде происходят эти мутации?
Без ответа оставался и еще более глубокий вопрос о происхождении рака: почему раковой может стать практически любая клетка человеческого организма? Рак может развиваться в легких, молочной железе, желудке, толстой кишке, яичках, матке, шейке матки, клетках крови, сердце, печени, даже в зародышах. Способность стать раковыми является врожденной для каждой клетки организма, практически без исключений. Да, некоторые клетки становятся раковыми чаще других, но клеток, которые не могут стать раковыми, практически не существует. Онкогены и гены-супрессоры опухолей, которых за последнюю четверть века открыли очень много, – это мутации нормальных генов. Абсолютно каждая клетка нашего организма содержит «семя» рака. Почему?
На самом деле и это еще не самое таинственное. Рак – это не только человеческая болезнь. Дэвис вспоминал: «С самого начала меня поразило то, что настолько распространенная и упрямая болезнь, как рак, является чуть ли не неотъемлемой частью самой жизни. Да, раком болеют практически все многоклеточные организмы, что говорит о том, что эта болезнь произошла сотни миллионов лет назад»[179]. Собаки болеют раком. Кошки болеют раком. Крысы болеют раком. Даже самые примитивные многоклеточные организмы болеют раком. В 2014 году рак обнаружили у двух видов гидр. Из школьного курса биологии вы, возможно, помните, что гидры – это очень простые, крохотные водные организмы, которые отделились от одноклеточных еще на ранних этапах эволюции[180].
Происхождение рака неотделимо от происхождения всей многоклеточной жизни. Это может показаться очевидным человеку, не связанному с онкологией, но не инсайдеру, страдающему горем от ума. «Рак, – проницательно заметил Дэвис, – очень глубоко встроен в структуру многоклеточной жизни»[181].
Рак старше, чем человечество. Искать информацию о происхождении рака в довольно молодых с точки зрения эволюции генах человека бесполезно. Ее там просто нет. В стогу сена, который мы ворошили, вообще не было иголок. Рак – это нечто намного более старое и фундаментальное для жизни на Земле, нежели человечество.
Большинство ученых-медиков и врачей считают рак какой-то безумной генетической ошибкой. Но вот Дэвису, который не был ни врачом, ни медицинским исследованием, поведение раковых клеток отнюдь не казалось безумным. Наоборот, рак выглядел очень организованной, систематической методикой выживания. Рак не случайно выживает, как бы с ним не пытался бороться организм. Рак не случайно выживает, как бы с ним ни пыталась бороться современная медицина. Он переживает химиотерапию – самые убийственные яды, доступные в нашей фармакопее. Он переживает облучение. Он переживает даже самые лучшие операции, сделанные лучшими хирургами. Мы несколько десятилетий разрабатывали человеческие антитела, содержащие самое точное генетическое оружие за всю историю, а рак все равно только смеется над нами. Рак не случаен – это высокоорганизованный феномен. Мы считали, что рак безумен, словно Джокер[182], но на самом деле он больше похож на Лекса Лютора[183] – рак чертовски, злодейски умен.
Рак должен развить в себе и координировать сразу несколько «сверхспособностей», которые помогают ему выживать. Он растет. Он бессмертен. Он передвигается по организму и использует эффект Варбурга. Неужели все эти невероятные умения чудесным образом собираются в одном месте и в одно время благодаря лишь несчастливой случайности?
Вероятность этого примерно такая же, как если бы вы сбросили с самолета тонну кирпичей, и из них при падении на землю сложился дом. Более того, почему эта «несчастливая случайность» может произойти с абсолютно любой клеткой абсолютно любого многоклеточного организма? Если что-то кажется «глупым», но работает (выживает), то по самому определению оно глупым не является. Но мы тем не менее считали рак случайным скоплением глупых генетических ошибок. Да, глупостей было немало, только вот глупым тут был совсем не рак.
«Смехотворный редукционизм» – исследование только генетики рака – потерпел фиаско. Мы не видели за деревьями леса, но постепенно появлялась новая парадигма, которая наконец дала нам свежее, новое понимание вопроса о происхождении рака.