Эволюция опухоли
Чарльз Дарвин, изучавший животных на идиллических Галапагосских островах, сотворил историю, описав свою теорию эволюции путем естественного отбора в книге «Происхождение видов» (1859). Согласно легенде, Дарвин заметил, что форма и размер клюва птиц, которых он посчитал вьюрками (на самом деле это могли быть танагры), различаются в зависимости от главного источника пищи. У некоторых птиц были длинные, острые клювы, которыми удобно есть фрукты, а у других – короткие, толстые клювы, которыми хорошо клевать семена с земли. Дарвин предположил, что это не может быть простым совпадением: остроклювые птицы встречались там, где в изобилии есть фрукты, а тупоклювые – там, где много семян.
Рассматривал Дарвин и другую птицу – он называл ее домашним голубем, но, возможно, это был дикий сизый голубь. В 1800-х гг. заводчики голубей выводили этих птиц для получения определенных атрибутов. Заводчик, который хотел получить белого голубя, в течение нескольких поколений случал между собой только голубей очень светлого цвета и в конце концов добивался успеха. Если заводчику нужна была птица с большими перьями, он точно так же целенаправленно, в течение нескольких поколений скрещивал птиц с самыми большими перьями. Искусственный отбор в конце концов давал птиц с желаемыми чертами. Заводчикам не обязательно было знать конкретные необходимые генные мутации – достаточно было критериев селекции.
Человечество применяет искусственный отбор не одно тысячелетие. Чтобы вывести молочные породы коров, скрещивали потомство коров, которые давали больше всего молока. Другие же коровы шли на мясо. В конце концов удалось вывести голштинскую породу (всем известную белую с черными пятнами), которая может давать до 30 литров молока в день. К одному и тому же результату могут привести разные генетические мутации. Швицкая порода коров тоже дает много молока, но генетически она сильно отличается от голштинской. Эти генетические варианты – не случайные мутации: они были вызваны с конкретной целью, увеличения производство молока.
Дарвин предположил, что тот же самый процесс отбора действует и среди галапагосских вьюрков. Вместо искусственной, направляемой человеком селекции, заявил он, мы видим процесс естественного отбора. Области, где растет много фруктов, более благоприятны для выживания птиц с длинными клювами. У потомства таких птиц клювы тоже будут длинными.
Длинные, острые клювы не были результатом случайной генетической мутации («семени») – их вызвала окружающая среда («почва»): изобилие фруктов способствовало процветанию в первую очередь мутации, при которой вырастает длинный клюв. Если главным источником пищи являются семена, происходит противоположный процесс: в данном случае преимущество птицам дают короткие клювы.
Изменения в популяции путем селекции – и искусственной, и естественной, – требуют двух условий: генетического разнообразия и давления отбора. Если бы у всех птиц были одинаковые клювы или все коровы давали одинаковое количество молока, эволюция была бы невозможна, потому что любой отбор приводил бы к одному и тому же результату. Не было бы никаких естественных преимуществ или недостатков. Теория естественного отбора объясняет процесс, за счет которого появляются или исчезают определенные признаки. Окружающая среда оказывает давление отбора, которое определяет, какие именно генетические изменения наиболее способствуют выживанию. Почва определяет, каким семенам взойти и процветать. Теория соматических мутаций предполагала, что раковые клетки генетически монотонны, а мутации накапливаются случайно, а не путем какого-либо процесса отбора. Трудно было заявить что-либо более неверное.
Внутриопухолевая гетерогенность
Достаточно ли рак генетически разнообразен, чтобы эволюционировать? Ответ на этот вопрос – безусловное «да», и он был получен при составлении «Атласа ракового генома». Даже в пределах одной опухолевой массы наблюдается значительное генетическое разнообразие: это называется внутриопухолевой гетерогенностью (ВОГ). Слово гетерогенность означает «состояние разнородности», так что термин «ВОГ» описывает потрясающее разнообразие генетических мутаций, которые можно найти в одной и той же опухоли[189].
Опухоли, имевшие много сходных характеристик (отличительных особенностей рака), невероятно отличались одна от другой на генетическом уровне[190]. Даже в одном и том же пациенте разные участки одной и той же опухоли обладали очень разными генетическими мутациями[191]. Например, в исследовании 2012 года ученые взяли биопсию одной раковой опухоли у одного пациента, затем секвенировали девять образцов из первичной опухоли и три – из метастазов и сравнили их. Теория соматических мутаций (ТСМ) предсказывала 100-процентное генетическое совпадение, но правда оказалась совершенно иной: одинаковыми были лишь 37 % соматических мутаций. Рак – это не однородный генетический клон; он содержит многочисленные и разнообразные субклоны.
В большинстве раковых опухолей есть доминирующий клон, из которого состоит более 50 % всей опухоли, а оставшуюся часть составляют многочисленные генетически разнообразные субклональные популяции. Иногда даже клетки одной и той же опухоли очень сильно друг от друга отличаются. В одной истории болезни обнаружилась клетка-субклон, которая отличалась от доминирующего клона на 15 600 генетических мутаций![192]
Опухоли отличаются разнообразием и в пространстве, и во времени[193]. Новые мутации постоянно появляются, а старые отмирают. В одном исследовании сравнили геном рецидивировавшего метастатического рака груди с геномом исходной опухоли, секвенированным девять лет назад. В метастазах нашли 19 новых мутаций, отсутствовавших в исходной опухоли[194]. Генетическое разнообразие, или ВОГ, – это ключевой фактор эволюции опухоли, который позволяет естественному отбору действовать через процесс разветвленной эволюции.
Разветвленная эволюция
Как работает эволюция опухоли? ТСМ считала, что рак развивается линейно. У раковых клеток постепенно накапливаются мутации, пока они не получают все необходимые отличительные особенности, делающие их раковыми. Эта теория предсказывала, что одного-единственного вмешательства, например лекарства или специально изготовленного антитела, будет достаточно, чтобы разрушить всю цепочку мутаций и вылечить рак. Фантастическая история, да – только сейчас уже известно, что с большинством распространенных раковых опухолей такой фокус не проходит.
Генетическая гетерогенность и разветвленная эволюция раковых клеток позволяют раку адаптироваться к препятствиям.
Внутриопухолевая гетерогенность (ВОГ) вместо линейной эволюции делает возможным более надежный процесс – разветвленную эволюцию. Рак эволюционирует не по одной-единственной цепочке, а сразу по многим дорожкам, словно дерево, у которого отрастают все новые ветки. Препятствие, с которым сталкивается одна ветка, не мешает развитию всего дерева, потому что другие ветки, расположенные более благоприятным образом, продолжают расти.
Представьте себе дерево, растущее возле забора. Если бы у дерева была всего одна ветка, оно бы перестало расти, наткнувшись на доски. Но, поскольку у дерева веток много, оно прорастает прямо через забор, находя в нем зазоры и отверстия. Большинство биологических видов эволюционируют точно так же. Например, у галапагосских вьюрков клювы бывают разной формы; в некоторых ситуациях для них более благоприятен длинный клюв, в некоторых – короткий.
Популяция раковых клеток
Генетическая гетерогенность и разветвленная эволюция раковых клеток позволяют раку адаптироваться к препятствиям
Рак тоже знает, как работает разветвленная эволюция. На рис. 12.2 видно, как именно ВОГ и разветвленная эволюция обеспечивают выживание. Когда рак натыкается на препятствие – например химиотерапию, которая убивает 99 % раковых клеток, – достаточно, чтобы выжил всего один субклон рака, чтобы снова восстановить опухоль и продолжить эволюционный процесс. Дереву, у которого много веток, достаточно найти всего одно отверстие, чтобы прорасти через забор.
Благодаря недавним исследованиям удалось проследить за эволюционным путем рака в организме пациента. На рис. 12.3 изображен процесс составления карты генетических мутаций одной-единственной раковой опухоли и ее эволюции со временем. Здесь важны не столько конкретные мутации, сколько сама структура: эволюция рака очень напоминает ветви дерева.
Эволюция рака со временем становится разветвленной.
Источник: Marco Gerlinger et al, “Intratumor Heterogeneity and Branched Evolution Revealed by Multiregion Sequencing,” New England Journal of Medicine 366 (2012): 883–92.
На первом этапе все раковые клетки, образовавшиеся из здоровой ткани, имеют одну и ту же общую мутацию. ТСМ предполагала, что эта одна-единственная мутация – единственное, что отличает рак от нормальной ткани. Но на самом деле это было только начало, а не окончание ракового преображения. От главного ствола ответвлялись новые мутации, а со временем их становилось все больше и больше[195]. Когда раковая опухоль сталкивается с проблемой, мешающей ей расти, у одного из многочисленных субклонов может найтись решение. Этот субклон начнет размножаться и станет доминирующим, после чего опухоль продолжит расти. Препятствие станет для нее давлением отбора.
Последствия для терапии
Понимание, что рак постоянно развивается и во времени, и пространстве с помощью разветвленной эволюции, помогло нам наконец оторваться от онкологической ортодоксии предыдущих десятилетий. Это имеет два важных последствия для противораковой терапии и по большей части объясняет, почему же в онкологии не удается добиться особого прогресса.
1. Одно-единственное таргетированное средство вряд ли будет успешным;
2. Рак может эволюционировать, развивая в себе резистентность к лечению.
Во-первых, у большинства раковых опухолей очень мало общих генетических мутаций. Соответственно, одно-единственное лекарство, которое справляется с одной-единственной мутацией, вряд ли сможет вылечить всю опухоль. Мечта о таргетированном персонализированном лекарстве, которое будет отключать одну-две мутации, была окончательно и бесповоротно похоронена.
Были, конечно, и исключения. Таргетированная медицина добилась потрясающих успехов в борьбе с хроническим миелоидным лейкозом и HER2/neu-положительным раком груди. Но вот для большинства опухолей, которые содержат сотни мутаций, такая стратегия не работала и не могла работать. Чтобы убить каждую генетически отличную от других область опухоли, включая метастазы, понадобится несколько десятков разных лекарств.
Вспомните еще раз аналогию с деревом. Его можно срубить мощным ударом по стволу, но вот если вы будете только обрубать ему ветки, то дерево, скорее всего, продолжит расти как ни в чем не бывало. Точно так же обстоит дело и с раком. «Ствол» срубить очень трудно, а борьба с сотнями мелких ответвлений неэффективна.
Сама логистика борьбы с многочисленными мутациями уже выглядит обескураживающе. Если сделать только одну биопсию опухоли, то, скорее всего, вы упустите большинство генетических нарушений. Даже если вам каким-то образом удастся составить полный список всех мутаций, то для уничтожения всех «веток» понадобится сочетание десятков, а то и сотен лекарств. Идея «прецизионной» химиотерапии была основана на ошибочном предположении, что эволюция рака линейна. На самом деле опухоль гетерогенна и эволюционирует и во времени, и в пространстве, а вот наши методы лечения неизменны.
Благодаря данным, полученным за полвека войны против рака, мы составили каталог из миллионов возможных мутаций, ведомые ошибочной надеждой, что эта информация поможет нам найти лекарство. Но мы и близко не подошли к этой мечте. Борьба с одной-единственной мутацией, когда в раковой опухоли их может быть много сотен, – не слишком-то плодотворная стратегия.
Самый часто мутирующий ген в человеческих раковых опухолях (он дефективен примерно в 50 % всех опухолей[196]) называется p53; его открыли в 1979 году. Иногда его называют «стражем генома», потому что он очень важен для поддержания стабильности генома. Любые повреждения ДНК, чем бы они ни были вызваны – токсинами, вирусами, радиацией, – активируют ген p53. Если повреждения минимальны, то p53 просто починит их. Но вот если они слишком значительны, то p53 нажимает на «аварийный выключатель» и активирует протокол апоптоза, защищая геном от дефектных клеток.
После открытия p53 об одном этом гене было написано около 65 тыс. научных статей. Если предположить, что в среднем на исследования для одной статьи уходило по $100 тыс. – кстати, эта цифра, скорее всего, значительно занижена, – это значит, что на исследования гена p53 потратили $6,5 млрд. Это миллиарды действительно с большой буквы «М». С 1979 года раком, связанным с геном p53, заболели около 75 млн человек. Чем мы можем похвастаться, вложив в исследования такие огромные деньги и увидев такие человеческие страдания? Количество связанных с геном p53 методов лечения, одобренных FDA по состоянию на 2019 год, равно нулю. Да, нулю. Почему хорошее лечение найти так сложно? На данный момент нашли уже 18 тыс. разных мутаций этого гена.
Кроме того, разветвленная эволюция помогает раковым опухолям развить резистентность к лекарствам – это явление часто отмечают при бактериальных инфекциях. Генетически разнообразная популяция бактерий адаптируется к приему антибиотиков, развивая резистентность. При первом использовании антибиотиков большинство бактерий погибает. Рано или поздно какая-нибудь редкая мутация позволяет одной бактерии выжить. Она процветает, потому что другие бактерии погибли, и у нее нет конкурентов. Начинается новая инфекция, только на этот раз бактерии обладают сопротивляемостью к антибиотикам. Рак ведет себя как инвазивное простейшее: он часто приобретает резистентность к химиотерапии, радиотерапии, гормональным и даже современным генетическим лекарствам.
ВОГ и разветвленная эволюция – это мощные механизмы выживания, которые имеются практически у всех живых существ на Земле. Они помогают адаптироваться к новым жизненным средам. Именно поэтому количество провальных лекарств такое невероятно большое: противораковые средства оказываются неэффективными почти в три раза чаще, чем лекарства для борьбы с другими болезнями[197].
Разветвленная эволюция дает нам концептуальную структуру для понимания противораковой терапии. Успех может принести только стратегия «пан или пропал». Атака на «стволовую» мутацию, скорее всего, будет эффективна, но сложна. В редких случаях нам действительно удается найти метод лечения, который срубает ствол – например иматиниб или трастузумаб. В таких случаях достаточно разорвать всего одно звено цепи, чтобы вылечить болезнь.
Другая успешная стратегия – задавить рак сразу несколькими методами лечения: использовать различные лекарства при химиотерапии, а также сочетать ее с другими подходами – операциями и радиотерапией. И иногда такое лечение работает очень хорошо. Лейкемию и другие виды детского рака нередко удается вылечить с помощью комбинированной химиотерапии. Одним из первых прорывов в химиотерапии стало как раз сочетание нескольких лекарств в одном курсе лечения. Сейчас очень немногие химиотерапевтические средства прописывают по одному. Вместо этого пациентам дают сразу по три-четыре лекарства, прием которых строго упорядочен.
Такой же стратегией пользуются и в борьбе с некоторыми инфекциями. Поскольку и инфекции, и рак ведут себя как одноклеточные организмы, это сходство – не совпадение. Для лечения туберкулеза, который вызывается медленно растущими бактериями, требуется прием сразу нескольких антибиотиков. Если вам удастся убить 100 % микробов, резистентность просто не разовьется.
Рак генетически подвижен и постоянно эволюционирует. Он легко обхитрит статическую генную терапию. Рак играет с нами в шахматы – постоянно меняющуюся и эволюционирующую стратегическую игру. Использовать одну-единственную таргетированную генетическую терапию – все равно, что разыгрывать один и тот же дебют вне зависимости от ответов соперника. Такой подход практически всегда приводит к неудаче.
До последнего времени раковые клетки считали идентичными клонами, так что эволюционным вопросам внимания не уделялось. Но понимание, что рак может эволюционировать, произвело фурор. Впервые за несколько десятилетий мы стали лучше понимать, как развивается рак. Теперь для того чтобы разобраться и объяснить, как рак мутирует, можно было задействовать целую отрасль науки – эволюционную биологию.
Раковые опухоли постоянно эволюционируют – а это значит, что они являются подвижными, а не статичными целями. Чтобы попасть в движущуюся цель, нужно знать, какие силы ее передвигают. Чтобы убить рак, нужно знать, чем вызываются эти мутации. Какое давление отбора действует на него?
Давление отбора
Глубокие эволюционные корни рака уходят в далекое прошлое, задолго до появления человечества – к самому происхождению многоклеточной жизни на Земле. Совершенно неожиданный ответ на важнейший вопрос «Что такое рак?» звучит так: рак – это одноклеточный организм. Но чтобы клетка из здорового «общества», основанного на сотрудничестве, превратилась в одноклеточное, ей требуются сотни или даже тысячи генетических мутаций. Встает новый вопрос: что управляет отбором при этих мутациях?
Теория соматических мутаций предполагала, что рак – это просто скопление случайных генетических ошибок. Но раковое преображение клеток явно не случайно. Напротив, клетки эволюционируют в сторону явно определенной цели – одноклеточности, – с решительностью и упрямством собаки-ищейки. Рак не может существовать вне носителя и не заразен: успешно развивающийся рак убивает своего носителя, а в процессе – и самого себя. Чем смертоноснее рак, тем более самоубийственно его поведение. Почему эволюция превращает рак в форму жизни, которая убивает саму себя?
Принципы эволюционной биологии дают нам ответ. Во-первых, рак ведет себя как одноклеточный организм. Бактерии, которые выращивают в чашке Петри, будут расти до тех пор, пока пища не закончится. Они и не попытаются как-то замедлить свой рост даже в условиях очевидной нехватки пищи, потому что каждую отдельную клетку интересует только собственный рост. Расти, пока еда не закончится, а потом умри. Точно такая же закономерность роста наблюдается и при раке: опухоль разрастается до тех пор, пока организм-носитель не умрет. А после этого умирает и сам рак.
Во-вторых, рак в основном поражает взрослых в зрелом возрасте – уже после того, как заканчивается репродуктивная фаза жизни. Гены, которые повышают риск рака, передаются следующему поколению. Например, ген BRCA1 значительно повышает риск рака и груди, и яичников. Средний возраст диагностирования рака груди – 42,8 года, во многих случаях – уже после того, как женщина родит детей. Таким образом, несмотря на летальность рака, ген BRCA1 передается дальше и удерживается в популяции[198].
Рак отличается от других генетических болезней, потому что он эволюционирует. Серповидноклеточная анемия, например, вызывается генетической мутацией, которая одинакова во всех случаях и остается стабильной и во времени, и в пространстве. Мутации раковых клеток меняются постоянно – и от человека к человеку, и даже в одном и том же человеке со временем. Но если раковые опухоли мутируют постоянно и независимо друг от друга, почему тогда они оказываются такими одинаковыми? Почему у всех них одни и те же отличительные особенностями? На этот вопрос есть два возможных ответа: конвергентная эволюция и атавизм.
Конвергентная эволюция
При схожих условиях окружающей среды животные могут независимо друг от друга развить в себе схожие полезные черты – это явление называется конвергентной эволюцией. Например, белки-летяги Австралии и Северной Америки не связаны между собой генетически, но выглядят почти идентично. У этих животных появились похожие отличительные черты, потому что им приходилось иметь дело с одинаковым давлением отбора. Белки на обоих континентах вынуждены спасаться от наземных хищников, и похожие на крылья конечности, которые помогают им парить с дерева на дерево, обеспечивают им заметное преимущество в выживании. У двух неродственных видов белок развилось одно и то же решение проблемы выживания: способность парить.
Появление складок кожи, похожих на крылья, требует значительных изменений в генетике. Если бы вы спросили: «Почему у этих белок появилась способность к парению?», ответ мог прозвучать так: «Из-за генетических мутаций». Но это лишь непосредственная причина. На самом деле это окружающая среда отбирает генетические мутации, делающие возможным парение. Гены у двух видов белок очень разные, но благодаря мутациям они пришли к одному и тому же фенотипу: слово «конвергентный» означает «сходящийся». Такая прогрессивная эволюция изменяет тела белок и дарит им новые умения, в частности умение парить.
Давайте теперь вернемся к раку. Можно ли назвать эволюцию рака конвергентной? Каждая раковая опухоль независимо друг от друга изобретает одно и то же «колесо», по очереди набирая одни и те же отличительные признаки. Начинается все с нормального генома, а затем рак, развиваясь, шаг за шагом накапливает новые мутации, которые помогают ему расти, стать бессмертным, передвигаться и использовать эффект Варбурга, и наконец превращается в полноценную опухоль.
Но если каждая из миллионов раковых опухолей развивается независимо друг от друга, почему они все настолько похожи? Дело не может быть только в окружающей среде, потому что она бывает совершенно разной. Легкое совсем не похоже на молочную железу, а молочная железа – на простату. Почему все раковые опухоли под микроскопом выглядят почти неотличимо друг от друга, будь то образец, взятый в 1920 году у японца или в 2020 году у американки?
Давайте рассмотрим эволюцию домашней собаки. От первых одомашненных волчат она прошла долгий путь – сейчас существуют сотни различных пород собак. Одни большие, другие маленькие. У одних вообще нет шерсти, у других ее слишком много. Одни собаки дружелюбны, другие равнодушны. Но все они – потомки волков. Собаки отличаются друг от друга сотнями генетических мутаций и выглядят совершенно по-разному. Рак кишечника начинается в здоровых клетках кишечника. Какова вероятность того, что после миллионов независимых друг от друга мутаций абсолютно все раковые опухоли, найденные в кишечнике, будут неотличимы друг от друга?
Если доминирующей силой действительно является прогрессивная конвергентная эволюция, это значит, что абсолютно все раковые опухоли в истории медицины – это новые мутации, которые развиваются независимо друг от друга, но при этом по простому совпадению выглядят неотличимо даже на микроскопическом уровне.
Это просто немыслимо.
Так как же можно объяснить это невероятное совпадение? Когда Пол Дэвис раздумывал над этой проблемой, его поразило то, насколько же рак «глубоко встроен в саму канву многоклеточной жизни»[199]. Корни рака лежат в нашем эволюционном прошлом. Может быть, рак – это не прогрессивный, а регрессивный эволюционный процесс?
Прогрессивная эволюция рака – постепенное накопление мутаций
Атавизм
В 2001 году в Индии родился мальчик с почти 20-сантиметровым хвостом; малышу, получившему имя Аршид Али Хан, поклонялись как реинкарнации Ханумана, буддистского бога обезьян[200]. Хвост у человека – это пример атавизма, возвращения отличительного свойства далекого предка, исчезнувшего много поколений назад. (Это слово происходит от латинского atavus, «предок»). Другой пример атавизма – перепонки между пальцами. Атавизмы появляются редко, но регулярно. Как они развиваются? Есть два возможных объяснения:
1. Сотни мутаций собираются вместе, чтобы сформировать хвост с нуля (de novo). Это прогрессивная эволюция – добавление нового свойства существующей структуре.
2. Биологический «план» для хвоста уже существует, но обычно не задействуется. Если механизмы, подавляющие выполнение этого плана, перестают действовать, вырастает хвост. Это регрессивная эволюция – восстановление древней, но скрытой черты.
Для первой возможности требуется невероятное стечение обстоятельств. Мышцы и соединительная ткань, формирующие хвост, должны вырасти в форме трубки. Клетки кожи должны вырасти таким образом, чтобы полностью покрыть хвост. Для кровоснабжения этой аномалии должны вырасти кровеносные сосуды. Если это мутация de novo, то она не обязательно должна выглядеть как хвост. Она может выглядеть как ухо или палец. Кроме того, ей вовсе не обязательно появляться именно на месте копчика. «Хвост» может вырасти у вас на макушке или, скажем, в подмышке.
Второй вариант говорит, что в человеческом зародыше уже содержатся все необходимые генетические инструкции для формирования хвоста, что отражает наше происхождение от приматов. У людей появились гены, подавляющие рост хвоста, но исходные «чертежи» не исчезли, а просто тщательно скрыты. Редкое событие – разрушение генов, которые подавляют рост хвоста – поможет генетической программе по отращиванию хвоста снова запуститься, потому что она была в клетке всегда. Когда эта генетическая мутация случается, человек выглядит внешне неотличимо от других людей, у которых тоже вырос хвост.
Представьте, что на уроке рисования все ученики нарисовали одинаковый цветок – одного и того же размера, цвета и формы. Неужели все дети просто независимо друг от друга решили нарисовать одинаковую картинку? Вряд ли. Скорее всего, эти картинки – одинаковые раскраски по номерам, которые учитель раздал им перед уроком. Что вероятнее в случае с раком: что абсолютно все раковые опухоли в мире независимо друг от друга решили развить в себе одни и те же отличительные признаки, или же эти признаки уже существовали, и им нужно было только не мешать развиваться?
Атавистическая теория предполагает, что рак – это регрессия к более старому эволюционному формату, одноклеточному организму. Рак уже существует во всех клетках всех многоклеточных организмов, только он тщательно спрятан. Основной «чертеж» уже существует, и его нужно просто отыскать, а не составить с нуля. Этот атавизм – по сути, регрессивная, а не прогрессивная эволюция, возвращение к ранней, уже существующей версии. Вполне правдоподобный ответ на вопрос, почему все раковые опухоли в истории развиваются по-разному, но выглядят одинаково.
Рак – это одноклеточный предок нормальной клетки. За время эволюции в многоклеточных организмах появились новые системы контроля, которые обеспечивают сотрудничество и координацию. Одноклеточные организмы постоянно растут, бессмертны, передвигаются и используют гликолиз. С появлением многоклеточной жизни в клетках развились новые генетические инструкции, которые останавливают рост, делают клетки смертными, не дают им свободно передвигаться и заставляют отдавать предпочтение другому способу выработки энергии – окислительному фосфорилированию.
Но, и это очень важно, старая программа «одноклеточности» не была стерта. Она по-прежнему существует, пусть и в скрытом состоянии. Новые программы просто построены на фундаменте из старых. Если новые программы подавления перестанут работать, старые программы смогут подать голос. Атавизмы чем-то напоминают прирученных тигров. Тигра можно выдрессировать, чтобы он терпел присутствие людей и ел только из своей миски. Но если он разъярится и забудет свою дрессировку, то снова станет диким зверем.
Атавистическая теория предполагает, что одноклеточные организмы содержат в себе исходное ядро генетической программы, которая способствует росту, бессмертию, передвижению и гликолизу (рис. 12.5А). Это ядро существует и в многоклеточных организмах как напоминание об одноклеточном эволюционном прошлом. Новая генетическая программа накладывается поверх старого ядра (рис. 12.5Б), чтобы изменить поведение клетки – сделать ее склонной не к соперничеству, а к сотрудничеству. Если эти сравнительно новые механизмы генетического контроля будут повреждены, то древние свойства снова проявляют себя (рис. 12.5В). Именно так здоровая клетка переживает раковое преображение.
Атавистическая теория делает дикое с виду, но верное предположение, что рак – это распространенное, а не редкое событие, потому что повредить контролирующие структуры относительно легче, чем накопить сотни скоординированных новых мутаций с помощью прогрессивной конвергентной эволюции. По древнему праву рождения нам положено выживание отдельной клетки, а не многоклеточного организма. И в самом деле, вероятность заболеть раком намного, намного превышает известную вероятность мутации в организме.
Рак всегда идет по одному и тому же пути – назад к одноклеточной жизни. Поскольку эта примитивная программа существует абсолютно во всех клетках, раковые клетки со временем становятся все более похожи одна на другую. Они дедифференцируются (становятся менее отличными друг от друга). Собственно говоря, именно словом дедифференциация описывается поведение раковых опухолей.
Все раковые клетки приходят к одной и той же цели (одноклеточности), следуя заранее определенному пути (атавизму), а не случайным дорогам (конвергентной эволюции). Конвергентная эволюция – это движение вперед, а атавизм – назад. Эти древние сигнальные пути появились миллионы, если не миллиарды лет назад. Рак уже существует во всех многоклеточных организмах; его нужно только выпустить на свободу.
Почему раком болеют все многоклеточные организмы? Почему любая клетка организма может стать раковой? Почему рак так широко распространен? Почему раковые опухоли так похожи друг на друга, хотя развиваются независимо? Теория соматических мутаций не могла ответить на эти вопросы, но вот атавистическая эволюция объясняет очень многое в поведении рака. Тем не менее остается вопрос: какое же давление отбора превращает клетку многоклеточного организма, запрограммированную на сотрудничество, в одноклеточный организм, который заинтересован только в соперничестве? Иными словами: что вызывает рак?