Раковое преображение
Новая эволюционная парадигма рака находила совершенно неожиданные ответы. Рак, как бы невероятно все это ни звучало, – это регрессивная эволюция (атавизм), ведущая к одноклеточным организмам из нашего эволюционного прошлого. Клетки из многоклеточных организмов вынуждены постоянно сдерживать свои стремления к одноклеточности. Когда отличительные свойства одноклеточных организмов выходят на передний план, результатом становится рак. Есть ли доказательства этой теории? Современные исследования находят их все больше и больше. Согласно этой теории, раковые клетки должны экспрессировать больше древних «одноклеточных» генов и меньше генов из более современного многоклеточного периода. Именно это сейчас и показывают исследования. Количество мутаций в раковых клетках максимально именно на «стыке» между одноклеточной и многоклеточной жизнью[201].
Исследование 2017 года разделило 17 318 известных человеческих генов на 16 разных групп (филострат) в зависимости от их эволюционной истории. Самые древние гены в филостратах с первой по третью унаследованы от одноклеточных организмов. Филостраты с четвертой по шестнадцатую содержат более поздние гены.
После этого ученые задались вопросом: не какие гены мутируют, а «когдашние» – из какого эволюционного временно́го периода? Действительно ли экспрессия древних генов в раковых клетках увеличивается, а генов, появившихся в более поздний период, – уменьшается, как предсказывала эволюционная теория?
Измененные взаимодействия между генами одноклеточных и многоклеточных являются движущей силой раковых преобразований в самых разных твердых опухолях.
Источник: Trigos AG et al.
Ответ – да. Рак предпочитает экспрессировать древние гены одноклеточных из филострат с первой по третью. Работа генов, появившихся в переходный период от одноклеточной жизни к многоклеточной (филостраты с четвертой по одиннадцатую), при раке чаще всего нарушена. Именно эти гены несут ответственность за обеспечение межклеточного сотрудничества[202]. Раковые клетки экспрессируют больше генов одноклеточных, которые повышают соперничество между клетками. Одновременно рак подавляет гены, которые пытаются контролировать «позывы к одноклеточности» и способствуют сотрудничеству. Это исследование дает всеобъемлющее доказательство гипотезы, что раковые клетки с генетической точки зрения пытаются вернуться назад к одноклеточному существованию. Чем агрессивнее рак, тем сильнее в нем экспрессируются гены одноклеточных.
База данных COSMIC (Catalogue of Somatic Mutation in Cancer, «Каталог соматических мутаций рака») института Сенгера, самая крупная и всеобъемлющая коллекция генетических мутаций в раковых опухолях, была открыта в 2004 году. В последний версии, опубликованной в 2019 году, COSMIC Release v90, задокументировано более 9 млн различных кодирующих мутаций[203]. Изучение этих мутаций показало такую же концентрацию раковых генов на уровне появления многоклеточной жизни[204]. Рак предпочитает мутировать гены, которые появились вскоре после зарождения многоклеточной жизни, около 500 млн лет назад. Мутации рака не случайны: они специально нацелены на пересечение одноклеточной и многоклеточной жизни – в точности как предсказывала атавистическая теория[205]. Невероятно, но «дикое» предсказание оказалось на 100 % верным. Эта теория предсказывает, что мутации, сбрасывающие с клетки «цепи» (гены-супрессоры опухоли), важнее для зарождения рака, чем мутации, которые провоцируют рост (онкогены). Иными словами, снять ногу с педали тормоза проще, чем построить новую педаль газа. Это опять-таки подтверждается недавними исследованиями.
В клинических образцах раковых опухолей изменения в генах-супрессорах встречаются в 2,3 раза чаще, чем в онкогенах[206]. Рак постепенно разрушает регулирующие структуры, восстанавливая «генетические воспоминания» об одноклеточной жизни. Мутации в гене-супрессоре p53, самом важном для развития рака вообще, обнаруживают более чем в 50 % всех опухолей. Ген BRCA1, повышающий риск развития рака груди и яичников, – это тоже ген-супрессор.
Экспериментальные исследования эволюции опухолей показали невероятную цифру – 12 911 генов, на которых воздействовало давление отбора, причем в 75 % из них наблюдалось снижение экспрессии[207]. Устранить гены, подавляющие рост, важнее, чем ускорить работу генов роста. Собственно, это логично: ограничить работу гена намного легче, чем повысить его экспрессию. Если вы случайно ударите свою машину кувалдой, то с большей вероятностью что-нибудь в ней испортите, чем заставите ее работать лучше. Рак – это не добавление новых функций, а устранение контроля над существующими функциями. Рак скорее не дарит генам новые умения, а заставляет их «вспомнить» старые.
У разных клеток, например клеток легких и печени, очень разные структуры, функции и среды обитания. Эволюционируя в сторону рака, клетки теряют специализированные черты и становятся все более похожи друг на друга. Они становятся более примитивными и дедифференцированными – патологи часто используют два этих термина для описания рака. С концептуальной точки зрения все раковые клетки эволюционируют в сторону одной и той же генетической цели: стволовой клетки[208]. Именно это возвращение к состоянию стволовой клетки позволяет клетке легкого измениться настолько, чтобы выжить в печени: у примитивной легочной клетки есть определенное сходство с клетками печени. Рак – это регрессивный эволюционный процесс, ведущий к чему-то сильно похожему на образование нового вида.
Видообразование
Иммунная система считает раковые клетки новым инвазивным видом. Мы постоянно контактируем с микроскопическими чужеродными организмами, так что смертоносные клетки иммунной системы должны уметь очень точно отличать «собственные» клетки от «несобственных». Мы хотим убивать чужаков-захватчиков, а не вести дружественный огонь по своим же клеткам. Подобно вирусам, бактериям и грибкам, раковые клетки распознаются естественными киллерами как «несобственные» и помечаются для убийства.
Рак, может быть, первоначально и развивается из обычных здоровых клеток, но вот с точки зрения иммунной системы он превращается в чужеродный вид. В природе видообразование (появление нового вида) – не самое редкое явление. Собаки, может быть, и произошли от волков, но волками не являются. Клетки рака груди, может быть, и произошли от здоровых клеток молочной железы, но они не являются клетками молочной железы. Раковые клетки отличаются от своих «родительских» клеток во многих отношениях – в частности, меньшей специализированностью и дедифференциацией.
Рак можно считать инвазивным видом по нескольким причинам: он отбирает энергию и ресурсы для себя, не делясь ими со всем организмом; он распространяется и защищает себя за счет организма-носителя; он адаптируется для выживания во враждебной среде человеческого тела[209]. Кроме того, раковые клетки эволюционируют во времени и пространстве, следуя эволюционному пути, отдельному от организма в целом. Нормальные клетки молочной железы остаются одинаковыми в течение десятилетий. А вот раковая опухоль в груди содержит многочисленные субпопуляции генетических вариантов, которые со временем меняются.
Такое поведение помогает раку адаптироваться к меняющейся среде, чтобы выжить. Когда мы пытаемся отравить его химиотерапией или сжечь радиотерапией, рак вырабатывает в себе резистентность – точно так же, как бактерии вырабатывают сопротивляемость к антибиотикам. Рак изначально происходит от здоровых клеток, но постепенно начинает достаточно сильно от них отличаться, чтобы организм посчитал его «чужаком». Но что изначально вызывает рак?
Что вызывает рак?
В функционирующем обществе отдельные люди сотрудничают ради взаимной выгоды. Когда правительство не способно выполнять свои обязанности и закон и порядок разрушаются, людям приходится делать все возможное, чтобы выжить и защитить семью. В нормальные времена они ни за что бы не решились заниматься вандализмом, грабежом или разбоем, но вот при анархии такое происходит сплошь и рядом. Отчаянные времена требуют отчаянных мер. Рано или поздно появляется какой-нибудь полевой командир, источником власти которого становится жестокость. Рак – это как раз такой полевой командир.
При раке нормальный «закон и порядок» многоклеточного организма разрушаются. Отдельные клетки выживают, но вот никаких правил сотрудничества нет. Чтобы выжить, клеткам приходится возвращаться к старой программе выживания. Одноклеточное ядро, самая фундаментальная часть клетки, рожденная сотни миллионов лет назад, – это идеальный «выживальщик». Клетка меняет свое поведение, используя древние инструменты, гарантирующие ей выживание. Ограничители старой одноклеточной программы больше не действуют.
Возвращаются модели поведения, характерные для одноклеточного организма: рост, бессмертие, передвижение, гликолиз. После этого преображение клетки в древнего предка, одноклеточный организм, который мы называем раком, заканчивается.
Рак могут вызвать практически любые повреждения клеток и ДНК, нанесенные, скажем, химическими веществами, радиацией или вирусами, но для этого требуются очень специфические условия. Наносимые повреждения должны быть:
• хроническими и
• сублетальными
Чтобы клетка стала раковой, повреждения не должны быть слишком сильными или слишком слабыми. Сильнейшая травма просто убивает все клетки, не оставляя раку никаких шансов на развитие. У мертвецов не бывает рака. Если город полностью уничтожить ядерной бомбой, там никто не выживет, чтобы конкурировать за ресурсы. Все просто будут мертвы. С другой стороны, слишком слабые повреждения просто восстанавливаются с помощью обычных механизмов репарации ДНК. Иммунная система убивает изредка появляющиеся раковые клетки, и все возвращается к норме. Канцерогенез находится между двумя этими состояниями – словно человек, который опоздал на поезд. На один он уже не попал, а другого ждать слишком долго. В этой «серой зоне» между жизнью и смертью поврежденные клетки пытаются выживать, но нормальные структуры, обеспечивающие сотрудничество, больше не функционируют. В этой борьбе за существование рождается рак.
Второй ключевой атрибут канцерогенов – их хронический характер. Одна-единственная большая доза радиации намного менее канцерогенна, чем хроническое слабое облучение. Радиоактивные осадки после атомных бомб, сброшенных на Японию, вызвали намного меньше заболеваний раком, чем изначально опасались. Одна-единственная большая доза сигаретного дыма намного менее канцерогенна, чем постоянное курение сигарет. Вирус гепатита A, который сильно повреждает печень, но делает это один раз, намного реже вызывает рак печени, чем хронические слабые повреждения, вызываемые гепатитами B и C. Хроническое заражение H. pylori канцерогенно, а вот одна-единственная перенесенная тяжелая желудочная инфекция – нет.
Хронические сублетальные повреждения активируют механизмы клеточной репарации, стимулируя обновление и деление клеток. Единственная большая разница между заживлением раны и раком состоит в том, что после того как рана заживет, рост клеток останавливается, а вот при раке – нет. Это поразительное сходство даже заставило некоторых ученых сравнивать рак с «раной, которая не может зажить»[210]. При заживлении ран некоторые атрибуты клеток, например склонность к росту и бессмертие, очень полезны. Генные мутации в онкогенах и генах-супрессорах опухолей, в том числе myc, PTEN и src, которые делают возможными усиленный рост и репликацию (бессмертие), очень полезны при заживлении хронических ран и поэтому постепенно накапливаются. Это может привести к появлению предраковых образований, например полипов в кишечнике или дисплазии, наблюдающейся при раке шейки матки. Хронические сублетальные повреждения дают клеткам и время, и достаточное давление отбора, которые необходимы для ракового преобразования.
Канцерогенез – это эволюционный процесс, так что для него требуется время. Одна-единственная острая травма не оказывает постоянного давления отбора, необходимого для появления рака. Рак вызывают хроническое воздействие химических веществ, или хроническая радиация, или хронические инфекции. Кроме того, рак обычно не действует по принципу «все или ничего». Когда давление отбора по признаку роста и репликации исчезает, риск рака уменьшается. Например, отказ от курения может снизить избыточный риск рака легких через 20 лет почти на 75 %[211].
Практически любая хроническая сублетальная травма может вызвать рак. Одна из самых четких иллюстраций этого принципа – заболевание, известное как пищевод Барретта. Чаще всего оно вызывается гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), которая также известна как рефлюкс или, в разговорной речи, изжога. Обычно желудочный сок остается в желудке и не попадает в пищевод. Стенки желудка рассчитаны на то, чтобы выдерживать воздействие сильной кислоты, а вот стенки пищевода – нет. Попадая в пищевод, желудочный сок повреждает его стенки, вызывая боль – изжогу. Клетки стенок пищевода реагируют на повреждения и меняются, начиная больше напоминать по структуре стенки желудка и кишечника; этот процесс называется метаплазией.
Пищевод Барретта часто считают предраковым состоянием; в последние десятилетия его распространение растет. Каждый год примерно 0,3 % всех случаев пищевода Барретта превращаются в рак пищевода[212] – этот риск примерно в пять раз выше нормы. Самый значительный фактор риска для ГЭРБ и пищевода Барретта – ожирение[213].
В данном случае канцерогеном является желудочный сок – совершенно нормальное вещество, оказавшееся в ненужном месте. Желудочный сок в желудке – это вполне нормально. А вот желудочный сок в пищеводе – ненормально, потому что хроническое сублетальное повреждение клеток рано или поздно приводит к раку.
Все известные канцерогены (табачный дым, асбест, сажа, радиация, H. pylori, вирусы и т. д.) – это хронические сублетальные раздражители. По иронии судьбы, некоторые методы лечения рака вызывают хроническое раздражение – и, соответственно, вызывают рак. Самый древний из известных методов лечения рака – хирургические операции. Рак может дать рецидив на месте операции, даже если хирургические края совершенно чисты. Травма от операции сама по себе вызывает хроническое воспаление и провоцирует процесс заживления ран, которые способствуют возвращению рака. В некоторых редких случаях рак может развиться и процветать даже на месте травмы, никак с ним не связанной. Известен случай, когда пациент упал и сильно ушибся. Через два месяца у него диагностировали рак легких, давший метастазы в место полученной травмы[214]. Это явление называется воспалительным онкотаксисом[215].
Лучевая терапия сжигает раковые клетки, и, если доза достаточно большая, она может даже вылечить рак. Пан или пропал. Но сама процедура вызывает хронические сублетальные повреждения клеток и, соответственно, может быть канцерогенной. Вторичный рак развивается примерно у 13 % пациенток с раком груди, причем одним из крупных факторов риска является радиотерапия[216].
Химиотерапевтические лекарства – тоже известные канцерогены. МАИР относит такие препараты для химиотерапии, как хлорамбуцил, циклоспорин, циклофосфамид, мелфалан, алкилирующие антинеопластические препараты и тамоксифен, к канцерогенам группы «А». Циклофосфамид, иммунодепрессант, который используется для лечения аутоиммунных болезней вроде васкулита[217] и ревматоидного артрита[218], ассоциируется с увеличением риска некоторых видов рака в четыре раза.
Современные стандартные противораковые препараты сильно напоминают древнейшие экзистенциальные угрозы: радиация (до появления озонового слоя), яды и антиметаболиты (проблемы с питанием, периодический голод). Одноклеточные организмы хорошо знакомы с этими угрозами и развили в себе эффективные механизмы, чтобы процветать именно в таких условиях. Теперь понятно, почему польза от методов лечения, предложенных парадигмой рака 1.0, оказалась такой ограниченной.
Канцерогенез – это могучая сила, но противораковая защита организма достойно ему противостоит. У многоклеточных организмов существует огромное количество механизмов, подавляющих рак и помогающих поддерживать закон и порядок. Среди них – апоптоз (контролируемая клеточная смерть), механизмы репарации и слежения за ДНК, эпигенетические модификации, ограничение количества делений у клеток (предел Хейфлика), укорочение теломер, архитектура тканей, иммунная слежка. По большей части этой «защиты от темных искусств» достаточно, чтобы не дать нам заболеть раком. Но вот если окружающая среда изменит баланс сил в пользу «одноклеточных стремлений», может начаться рак.
Мы долго считали рак просто случайной генетической ошибкой. Хороша ошибка, правда – встречается у всех живых существ за всю историю жизни на земле и независимо появляется у миллионов людей каждый год? Рак – это совсем не ошибка. Рак – это величайший выживальщик. Когда все остальное умирает, рак остается, потому что это самое сердце клетки, которое стремится выживать любой ценой. Рак отнюдь не случаен и не глуп. Эволюция дала ему все инструменты, необходимые для выживания.
Эта модель подходит к известным фактам о раке лучше, чем любая предыдущая парадигма. Несомненно, даже она не скажет последнее слово в изучении рака, и не нужно рассматривать ее с этих позиций. Кроме того, не все ее предположения – доказанные факты. Мы постоянно будем узнавать о раке что-нибудь новенькое, но я считаю, что эта новая парадигма – огромный и полезный шаг вперед, который объясняет многие загадки рака.
Почему рак может поражать любую часть тела?
Большинство болезней поражают только одну систему органов. Гепатит B атакует печень, но не ступню. Болезнь Альцгеймера атакует не сердце, а мозг. А вот рак атакует каждую клетку человеческого тела. Почему? Потому что каждая клетка организма уже содержит в себе семя рака.
Почему рак может поражать практически все многоклеточные организмы на Земле?
Все животные и растения на Земле произошли от одноклеточных организмов, так что в наших геномах предустановлена «раковая подпрограмма» – глубоко запрятанный, повсеместно присутствующий набор генов. Для одноклеточных организмов эта программа, конечно же, не является инструкцией по превращению в рак. Это просто набор инструкций для успешного соперничества с другими клетками за доминирование в окружающей среде.
Многоклеточная жизнь сдерживает эти одноклеточные стремления с помощью различных процедур контроля. Старый «учебник соперничества» не уничтожили – в него просто вписали новые главы, после чего он превратился в «учебник сотрудничества». Когда новые сигнальные пути разрушаются, спрятанная под ними одноклеточная (раковая) подпрограмма вырывается на свободу и начинает действовать по старым инструкциям. После того как эта программа активируется, она следует заранее определенному алгоритму. Раковая клетка начинает расти, формируя небольшую массу ненормальных клеток – опухоль.
Почему все раковые опухоли выглядят так похоже?
Все раковые клетки обладают одним и тем же «странным портфелем» отличительных особенностей, несмотря на совершенно разные клетки, из которых они происходят, и генетические различия между людьми. У этих отличительных особенностей нет никакой априорной причины проявляться всем вместе. Почему рост и бессмертие отбираются именно вместе с эффектом Варбурга? Почему бы некоторым видам рака не развить, скажем, способность к фотосинтезу – получению энергии от солнечного света? Почему рак вызывает бурный рост клеток, но не помогает, допустим, стрелять лазерами из глаз?
Раковая программа предопределена заранее. Это регрессия к одноклеточной форме жизни, атавизм. У всех раковых опухолей один и тот же одноклеточный предок, имеющий древний modus vivendi[219] – совокупность развившихся за миллионы лет атрибутов, которые обеспечивают максимальную выживаемость клетки.
Почему рак так распространен?
Статистика говорит, что рак в течение жизни диагностируется у каждого третьего человека. Каждая девятая женщина в США рискует заболеть раком груди. Но на самом деле рак распространен намного шире. Вскрытия пациентов, умерших не от рака, показали просто поразительное количество незамеченных злокачественных новообразований[220]. Рак – не редкая, а почти повсеместно встречающаяся болезнь.
Каждая здоровая клетка должна перенести сотни тысяч мутаций, чтобы стать раковой. Если бы рак развивался по одной мутации за раз, на образование одной раковой клетки ушли бы века, если не тысячелетия. Атавистическая теория идеально объясняет, почему рак так широко распространен: все механизмы рака уже содержатся в каждой клетке нашего организма. Мы не «строим» рак внутри себя – достаточно просто «раскрыть» его.
Новое понимание рака
В следующем разделе этой книги мы подробнее рассмотрим доступные нам инструменты профилактики и борьбы с раком – основной акцент будет уделяться «почве», а не «семени». Но, прежде чем мы к нему перейдем, я хочу кратко подытожить уже пройденный нами путь, чтобы лучше понять происхождение рака.
Парадигма рака 1.0, как вы помните, утверждала, что рак – это болезнь избыточного роста. Это совершенно верно, но не объясняет, почему же рак растет так бурно. Парадигма рака 2.0 предполагала, что рак – это болезнь генетических мутаций, которые вызывают избыточный рост. Это тоже совершенно верно, но опять-таки не объясняет, почему эти мутации происходят. Поиски ответа на этот вопрос привели к появлению парадигмы рака 3.0 – эволюционной теории, которая утверждает, что мутация генов – это реакция, направленная на выживание при хронических сублетальных травмах. Движущей силой этих мутаций является стремление вернуться в состояние одноклеточного организма, самой базовой «единицы выживания». Теорию Чарльза Дарвина в приложении к раку можно перефразировать следующим образом: «Выживает не самый сильный вид и не самый умный, а тот, который лучше всего реагирует на перемены»[221]. Рак – это клеточный «подменыш», который сражается за собственное выживание. Этот могучий враг был сотворен самой мощной из известных биологических сил: эволюцией.
Рак ведет себя как инвазивный вид. Беспрестанный рост и последующее метастазирование показывают, что рак – это организм, который ищет новую среду для процветания. Парадигма рака 2.0 считала рак «глупой» болезнью генетических мутаций, а вот парадигма 3.0 считает его «умной» болезнью – инвазивным протистом, который делает все, что в его силах, чтобы выжить.
Рак – это опасность, которая подстерегает нас постоянно, потому что его семя прячется в каждой клетке любого многоклеточного организма. Как и от старения, от рака никогда не удастся избавиться полностью, но мы можем склонить чашу весов в свою сторону.
Рак в своем цикле жизни проходит три стадии: преображение, прогрессирование и метастаз. Пока что мы описали только первую из этих стадий: преображение. Эволюция работает над раком, словно скульптор над камнем: делает эскизы, высекает, округляет, обрабатывает края, доводит гены выживания до совершенства. Постепенно возникает законченное (и смертоносное) произведение искусства. Но какие факторы окружающей среды способствуют процветанию рака?