Странная история рака
Наше понимание занимательной и странной истории рака несколько раз подвергалось серьезному пересмотру. Эволюционная парадигма предлагает нам поразительную новую информацию о генезе рака – от преображения, прогрессирования и метастазирования до лечения и рецидивов. Фокус смещен с чистой генетики (семени) к окружающей среде (почве) и взаимодействию между ними. В эволюционной биологии окружающая среда играет самую важную роль в определении, какие мутации выгодны, а какие вредны. Мы уже узнали много нового, так что, прежде чем перейти к применению этой парадигмы в терапии, давайте вкратце изложим историю рака, используя пример курильщика, у которого развился рак легких, давший метастазы в печень.
Много миллиардов лет назад появились самые первые организмы – простые одноклеточные прокариоты. Затем они эволюционировали к более сложным эукариотам, и благодаря сотрудничеству клеток между собой появились многоклеточные организмы. Эти более крупные и сложные создания доминировали среди простых и маленьких организмов подобно тому, как города доминируют над отдельными людьми. Но для этого клеткам потребовался фундаментальный, монументальный сдвиг приоритетов.
Все предыдущее генетическое программирование готовило клетки к соперничеству друг с другом за выживание. Теперь же клеткам стали нужны координация и сотрудничество. Ваша печень не пытается убить легкое – они помогают друг другу. Другие клетки из пищи превратились в друзей. Сотрудничая, клетки организмов получают огромное преимущество: специализацию. Одна клетка ни за что не сможет научиться читать произведения Шекспира.
Клетки превращались из соперников в товарищей по команде, и для этого им требовались новые правила. Древний «учебник» соперничества не был уничтожен: вместо этого новые программы (гены) появились прямо поверх старых, изменяя и контролируя их. Гены-супрессоры опухолей подавляли старые программы «расти любой ценой». Онкогены вырабатывали факторы роста, которые активировали старые программы роста, но только в нужное время и в нужном месте. Рак появляется именно на этом «перекрестке» между многоклеточностью и одноклеточностью, клеточным сотрудничеством и соперничеством.
Представьте, что вы учите медведя танцевать. Дикого медведя с помощью длительной дрессировки можно научить выполнять всякие дурацкие человеческие трюки – танцевать, носить балетную пачку. Исходная программа «дикого животного» у медведя не стерта – она находится в спящем режиме. Новую программу, «танцевать и носить пачку», просто записали поверх нее. Если медведя разозлить, он перестанет танцевать и начнет вести себя как дикий зверь – разве что до сих пор одетый в балетную пачку. Рак – это именно такой «внутренний дикий зверь», свирепый выживальщик, настроенный на соперничество.
Гены одноклеточных организмов, которые улучшают конкурентоспособность и выживание – это именно те самые гены, которые вызывают рак у многоклеточных организмов. Семя рака уже существует во всех многоклеточных организмах, потому что это просто пережиток нашего эволюционного прошлого. Когда новые правила разрушаются, старые, «одноклеточные» модели поведения снова заявляют о себе. Семя рака растет, становится бессмертным, перемещается и использует эффект Варбурга. Это древний инструментарий выживальщика – и это отличительные особенности рака. Это новый инвазивный вид, известный нам как рак.
Поскольку рак – это дремлющая часть нас самих, опасность, которая грозит нам постоянно, многоклеточные организмы развили в себе мощные противораковые механизмы: репарацию ДНК, апоптоз, предел Хейфлика, иммунный надзор. Клетки – естественные киллеры (NK), часть нашей врожденной иммунной системы, занимаются – какой сюрприз! – убийством опухолевых клеток. NK-клетки постоянно патрулируют организм, словно отряд бдительных полицейских, выискивая потенциальные раковые клетки. У них только один приказ: стрелять на поражение. Если противораковая защита дает сбой, рак процветает.
Многоклеточные организмы подавляют конкуренцию между собственными клетками – точно так же и в обществе есть правила, которые заставляют людей не соперничать, а сотрудничать. Мы мирно стоим в очереди в кинотеатр, а не отпихиваем друг друга. Рак – это разрушение сотрудничества между клетками; оно проходит три этапа: преображение, прогрессирование и метастазирование.
Преображение
Зачем клетке отказываться от жизни в вежливом многоклеточном обществе и пытаться выжить в одиночку? Потому что на кону стоит ее собственное выживание. Когда закон и порядок здорового многоклеточного общества разрушаются, раковые клетки начинают эволюционировать, чтобы пережить хронические сублетальные повреждения. Если травма слишком сильна, клетка просто умирает. Если травма совсем легкая, повреждения восстанавливаются. Но вот если травма хроническая и как раз достаточной тяжести, то клетка впадает в безумие, словно мышь в мышеловке – она будет искать любые способы выжить.
В нашем примере постоянные повреждения, наносимые сигаретным дымом, вызывают у легочных клеток экзистенциальный кризис. Некоторые клетки просто погибают. Некоторые клетки остаются невредимыми. Но довольно многие клетки страдают от хронических сублетальных повреждений, которые активируют процесс заживления ран. Нормальные правила многоклеточного общества начинают разрушаться. Скоро начнется война всех против всех.
Перед поврежденной клеткой легкого встает дилемма. Стоит ли ей и дальше сотрудничать с другими клетками, то есть поддерживать свой нормальный modus operandi? Если в организме нет закона и порядка, это, скорее всего, приведет к ее гибели. Есть альтернатива: вступить в суровую борьбу за выживание, игнорируя нормальные правила многоклеточного общества. Оказавшись перед настолько тяжелым выбором, некоторые клетки решают, что нужно бороться.
Хронические сублетальные повреждения от табачного дыма оказывают мощное давление отбора, и клетке приходится активировать редко используемые древние «одноклеточные» подпрограммы, чтобы спастись. Естественный отбор отдает предпочтение определенным генам выживания. Рост, бессмертие, передвижение и гликолиз (эффект Варбурга) – клетки, которые не адаптируются, стряхнув пыль со старого «учебника выживания», погибают. Так происходит раковое преображение.
Клетки начинают мутировать под хроническим воздействием разрушительных обстоятельств – так они стараются выжить любой ценой.
Мутации накапливаются не случайно, а тщательно отбираются дарвиновским эволюционным процессом. Мутации, которые активируют старое «одноклеточное» программное ядро, настроенное на выживание, повышают вероятность того, что клетка переживет хронические повреждения от табачного дыма. Уходя по обратной эволюционной дороге в сторону одноклеточного существования, нормальные легочные клетки превращаются в раковые.
В легком начинает расти опухоль – маленькое скопление раковых клеток. Эти клетки-радикалы представляют опасность для организма, так что тело активирует высокоразвитые и мощные противораковые механизмы, чтобы поддержать порядок в многоклеточном обществе. Чаще всего организму удается побороть этот инвазивный вид, полностью уничтожая его еще до того, как он образует полноценный «аванпост». В таких случаях рак погибает раньше, чем его замечают.
Но наш курильщик продолжает и дальше курить, и клетки по-прежнему страдают от хронических повреждений. Иногда редкая мутация помогает раковой клетке выжить, несмотря на противораковые защитные механизмы. Она пока что не процветает, но, по крайней мере, и не умирает. В маленькой опухоли развивается генетическая вариативность (внутриопухолевая гетерогенность), что делает возможным разветвленную эволюцию и естественный отбор. Со временем опухоль эволюционирует, отбирая клетки по их пригодности к выживанию – на это могут уйти десятилетия. Рак открывает ранее подавляемые генетические способности с помощью мутаций, но опять-таки эти атавизмы не случайны. Движущей силой этих мутаций является эволюционное давление отбора, возникающее благодаря ВОГ.
Клетки начинают мутировать под хроническим воздействием разрушительных обстоятельств – так они стараются выжить любой ценой.
Прогрессирование
Опухоль растет и встречается с новыми проблемами. Эти проблемы требуют новых решений, которых уже не найти в старом «учебнике выживания». Части растущей опухоли находятся слишком далеко от важных линий снабжения – кровеносных сосудов, переносящих кислород. Тогда активируется фактор, индуцируемый гипоксией 1 (HIF), который стимулирует рост новых кровеносных сосудов. Этого не было в исходной подпрограмме выживания – это эволюционное улучшение, которое поддерживает рост опухоли.
Кроме того, HIF1 стимулирует передвижение клеток и эффект Варбурга. Раковая клетка вырабатывает молочную кислоту, которая выбрасывается в окружающую среду. Кислота не только подавляет нормальное функционирование иммунных клеток, но и разрушает поддерживающие структуры. Раковым клеткам становится легче проникнуть через базальную мембрану, вторгнуться в окружающие ткани и в конце концов распространиться по кровеносной системе. Повреждения, нанесенные кислотой, привлекают воспалительные клетки, вырабатывающие факторы роста. Нормальным клеткам тяжело приходится в этой кислой гипоксичной среде, а вот раковые клетки держатся вполне нормально. В царстве слепых и одноглазый – король.
Семена рака разбросаны повсюду, но они не прорастут без плодородной почвы. Многоклеточные организмы тщательно контролируют рост клеток – точно так же мэрия контролирует рост города, выдавая (или не выдавая) разрешения на строительство. Но некоторые условия, например легкая доступность питательных веществ, особенно глюкозы, способствуют легкому росту и нормальных, и раковых клеток.
Человеческий организм использует три главных сигнальных пути обнаружения питательных веществ: инсулин, mTOR и АМФК, которые действуют еще и как факторы роста. Когда организм обнаруживает большое количество доступных питательных веществ (уровни инсулина и mTOR высокие, а АМФК – низкий), условия благоприятствуют росту, а значит, и развитию рака. Рак легких теперь не только пытается выжить: он нашел хорошую «почву» для роста. Но опухоль становится все более крупной и громоздкой, и местные жители начинают беспокоиться. Пора уходить из дома.
Метастазирование
Клетки обычно удерживаются на месте появления с помощью адгезивных молекул. Но раковые клетки, которые не могут двигаться, не смогут и расти. Для инвазивных видов движение – вполне нормальное поведение. Раковые клетки отрываются от первоначальной опухоли и ищут новое место, чтобы расти. Это происходит на довольно ранней стадии развития рака: циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) быстро потребляют ресурсы, и их очень быстро изгоняют из-за роста конкуренции. Новый стрессовый фактор окружающей среды создает новое эволюционное давление отбора.
К сожалению для ЦОК, большинство из них обнаруживают, что кровеносная система – это ужасное, враждебное место, и погибают. Но не все. Однажды появляется редкий генетический мутант, которому удается пережить и атаку иммунных клеток, и путешествие через кровеносную систему, после чего вернуться на место исходной опухоли в груди.
По возвращении клетка-мутант находит убежище от всех ужасных вещей, которые пытались ее убить, и приходит в себя. Так происходит самоосеменение опухоли. Но эта вернувшаяся клетка более агрессивна и умеет чуть лучше выживать в кровеносной системе. Этот более агрессивный вариант размножается в безопасных условиях первичной опухоли. Он вытесняет уже существующие раковые клетки. Ведомый беспрестанным голодом и желанием расти новый штамм рака легких тоже выбрасывает в кровоток циркулирующие опухолевые клетки. Цикл самоосеменения и метастазирования повторяется снова и снова; рак постепенно развивает в себе умение выживать в кровеносной системе.
Но раковые клетки не могут вечно циркулировать в крови, словно плот в открытом океане. С трудом пережив тяжелейшее путешествие по кровеносной системе, клетки высаживаются на враждебные берега – попадают в какую-нибудь другую ткань. Эти клетки рака легких могут попасть в почки, печень, кости или мозг. Практически все эти раковые клетки тут же гибнут в новой, чужеродной и враждебной среде. Клетка легкого не может выжить в почке, печени, костях или мозге. Она погибает, словно выброшенная на берег рыба.
Миллионы раковых клеток погибают на этих странных берегах. Но первичная опухоль по-прежнему выбрасывает в кровеносную систему миллионы новых клеток. Эти раковые клетки умирают – волна за волной. Клетке исходного рака легких потребуется внести немало поправок в генетическую программу, чтобы адаптироваться к совершенно новой среде в печени.
В конце концов редкая генетическая мутация помогает клеткам рака легких не просто добраться до далеких берегов – новых органов, но и не сразу погибнуть там. Поначалу они, возможно, не процветают, но, по крайней мере, они не мертвы. Этот микрометастаз настолько мал, что его невозможно обнаружить, и он может пробыть в дремлющем состоянии не одно десятилетие. Инвазия и метастазирование – это очень трудные в освоении навыки, и большинству раковых опухолей они так и не покоряются.
Если времени будет достаточно, дарвиновские эволюционные процессы отберут редкий генетический вариант и помогут ему добиться расцвета, после чего маленький аванпост метастатических раковых клеток начнет расти. Рак только что дал первый метастаз, и теперь прогноз для пациента уже не хороший, а так себе. Медленный процесс от первичного канцерогенеза до обнаружения метастаза занимает десятилетия.
После того как рак диагностируют, пациент проходит режим лечения – химиотерапию, радиотерапию, гормональную терапию или делает операцию. Это оружие массового клеточного поражения уничтожает осажденного врага – раковую опухоль, но его эффективность ограничена, потому что оно поражает и здоровые клетки, вызывая побочные эффекты. Начинается ремиссия, но даже если хотя бы несколько раковых клеток выживут, лечение окажется для рака новым источником давления отбора. В конце концов появится редкий генетический вариант, обладающий резистентностью к применяемым методам лечения. Эти резистентные клетки начнут успешно делиться, и рак рецидивирует – и к тому же теперь сопротивляется лечению. Прогноз уже не «так себе», а совсем плохой.
Парадигмы рака
Эволюционно-экологическая модель рака, включающая в себя эволюцию опухоли и самоосеменение, отражает сложную, динамическую и развивающуюся экосистему рака. Она рассматривает не только саму раковую клетку, но и ее отношения с другими клетками и окружающей средой. Популяционная динамика, эволюция и давление отбора – вот ключевые элементы этой новой модели рака. Эволюционная модель – это мозаика, а не черно-белый рисунок, как теория соматических мутаций.
Наше понимание рака прошло через три крупных парадигмы, каждая из которых подарила нам революционные методы лечения и помогла лучше понять нашего древнего врага, но вместе с тем помогла и распознать большие пробелы в знаниях. В парадигме рака 1.0 рак считался исключительно болезнью избыточного, неконтролируемого роста. Логичное решение – уничтожить зоны избыточного роста с помощью ядов (химиотерапия), сжигания (радиотерапия) и/или прямого вырезания (операции). Но к середине 1970-х гг. эта парадигма зашла в тупик.
Одно умение рак освоил лучше, чем любой другой организм: расти. Методы лечения, предлагаемые парадигмой рака 1.0, пытались переиграть рак на его поле. Мы атаковали сильную, а не слабую сторону рака. Если представить, что рак – это настоящий рак, гигантский и враждебный, то мы атаковали его лицом к лицу, пытаясь взломать его прочный панцирь и давая ему возможность свободно хватать нас клешнями. Парадигма рака 1.0 так и не смогла объяснить, почему же клетки избыточно растут.
Парадигма рака 2.0 объяснила, что избыточный рост клеток вызван накопившимися генетическими мутациями. Несколько мутаций в нескольких ключевых генах роста заставляют раковые опухоли расти; такой подход оказался успешным в борьбе с некоторыми видами рака, но вскоре появились проблемы. Когда мы начали составлять каталог различных генетических мутаций, выяснилось, что их вовсе не «несколько». Их буквально миллионы.
Рак – это настоящий генетический оборотень, который мутирует чаще и лучше, чем любой другой организм в известной вселенной. Так что борьба с конкретной мутацией в подавляющем большинстве случаев не поможет вам убить рак целиком – он просто мутирует снова. Рак – это динамическая болезнь, так что любой отдельный статический способ лечения, будь то химиотерапия или генетическое таргетированное лекарство, часто не приносит успеха. Более того, попытки лечения могут даже стать новым источником давления отбора – точно так же, как бесконтрольное применение антибиотиков приводит к развитию резистентности у бактерий. Рак – это величайший выживальщик, который эволюционирует миллиарды лет, избегая угроз. Мы опять-таки пытаемся атаковать сильную сторону рака и надеемся, что нам повезет. Поскольку количество возможных сочетаний мутаций почти бесконечно, генетические таргетированные лекарства оказались несбыточной мечтой.
Парадигма рака 2.0 (генетическая модель), как и ее предшественница, потерпела поражение, потому что тоже не дала ответа на вопрос «почему». Почему клетки мутируют? Ответа так и не появилось, и к началу 2000-х гг. эта парадигма рака зашла в тупик. Мы настолько подробно углубились в специфику генетики рака, что не обращали внимания ни на окружающую среду, ни на взаимодействие клеток. За деревьями мы не увидели леса.
Новый восход
И вот мы наконец пришли к современной эволюционно-экологической теории рака: парадигме рака 3.0. Дарвиновская эволюция – это единственная известная сила в биологической вселенной, которая может создать и скоординировать такое количество мутаций, какое необходимо для развития рака. Стремление клеток к выживанию вызывает накопление десятков или сотен мутаций, которые наблюдаются в любой раковой опухоли.
Рак – это проблема не только «семени», но и «почвы». Экология – это изучение отношений между организмами, а также взаимоотношений этих организмов с окружающей средой. Эволюционная теория не умаляет важности генетической парадигмы – она расширяет ее, включая в рассмотрение и почву, и семя. Рак – это не просто генетическое заболевание. Эволюционно-экологическая парадигма признает важность межклеточных взаимодействий и взаимодействия с окружающей средой; это намного более динамичная, инклюзивная и всеобъемлющая теория рака. Эволюционная биология увязывает вместе канцерогенез, прогрессирование и метастазирование, а генетика считает все это отдельными проблемами.
Идея не нова – ее нужно было просто переоткрыть. «Рак – болезнь клеток не в большей степени, чем пробка – болезнь автомобилей», – писал в 1962 году ученый-онколог Дэвид Уолдрон Смитерс. Пробка вызывается взаимодействием автомобиля, соседних автомобилей и окружающей среды. Если рассматривать только каждую машину по отдельности (работают ли у нее тормоза? Когда она в последний раз проходила техобслуживание?), то вы не сможете найти проблему.
Рак – тоже не только генетическая, но и экологическая болезнь. Окружающая среда играет большую роль для определения, будет ли расти раковая опухоль. В некоторых условиях, например при повышенном уровне инсулина, рак будет процветать, а вот в других условиях не сможет закрепиться в организме.
Новое понимание рака имеет огромное значение и для профилактики, и для лечения болезни. В войне против рака открылся целый новый фронт. Мы сумели найти оппортунистические цели, которые смогут наконец разорвать патовую ситуацию, сложившуюся в последние 50 лет. Целый вихрь исследований помог разработать совершенно новое оружие для борьбы с раком. Ожидаемая продолжительность жизни растет. Смертность от рака уменьшается. Впервые на нашей памяти рак начинает отступать.