Применение в медицине
21Профилактика рака и скрининг
Сегодня самая распространенная причина смерти в США – заболевания сердца, а рак уже давно держится на втором месте. Но вскоре это может измениться. С 1969 по 2014 год смертность от болезней сердца снизилась на 68,4 % среди мужчин и на 67,6 % среди женщин благодаря улучшению профилактики и методов лечения[368].
А вот смертность от рака за тот же период снизилась на сравнительно небольшие 21,9 % для мужчин и 15,6 % для женщин – она снижалась более чем втрое медленнее, чем смертность от заболеваний сердца. В 1969 году риск смерти от сердечно-сосудистых болезней был в два-три раза выше, чем смерти от рака. В 2019 году эти риски практически сравнялись[369]. Еще в 2000 году рак был ведущей причиной смерти только в двух штатах (Аляске и Миннесоте), а к 2014 году уже целых 22 штата сообщили, что самая распространенная причина смерти их жителей – рак[370]. По данным Американского онкологического общества, риск, что у вас в течение жизни диагностируют рак, составляет практически один к трем[371], и, что хуже того, распространение многих видов рака, связанных с ожирением, растет, хотя они считаются предотвратимыми.
Прогресс в борьбе с раком сильно отстает от прогресса в борьбе с болезнями сердца, но и здесь есть свои достижения. Пик общей смертности от рака пришелся на 1991 год и с тех пор стабильно снижался; за 25 лет, к 2016 году, смертность снизилась на 27 %, в основном благодаря тому, что люди стали меньше умирать от рака легких: табачная индустрия теперь намного более тщательно регулируется, а кампании по борьбе с курением оказались эффективны.
Рис. 1. Статистика смертности от различных видов рака с поправкой на возраст*, мужчины, США, 1930–2016
* Заболеваемость на 100 тыс. человек, поправка на возраст по отношению к стандартному населению США в 2000 г.
† Смертность от рака поджелудочной железы и печени возрастает.
Примечание: Из-за изменений кодов МКБ числовая информация менялась со временем. Изменения кодов повлияли на статистику по раку печени, легких и бронхов, а также толстой и прямой кишки.
Источник: US Mortality Volumes 1930 to 1959, US Mortality Data 1960 to 2016, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention.
©2019, American Cancer Sotiety, Inc., Surveillance Research
Профилактика – это самый верный способ победить рак; именно она помогла одержать значительную победу – добиться снижения смертности от рака легких. Популярность табакокурения в США начала расти примерно в 1900 году, затем, после Первой и Второй мировых войн, этот рост стал взрывным, и на пике, в 1964 году, курили 42 % американцев[372]. Курение было в моде, и казалось, что оно совершенно безвредно. Курили даже многие врачи, не говоря уж о большинстве взрослого мужского населения. Среди женщин курение в 1960-х гг. было значительно менее распространено, но оно набрало популярность позже – по иронии судьбы, как символ женского равноправия.
Эпохальным событием в истории профилактики рака стало выступление в 1964 году главного врача Службы общественного здравоохранения США Лютера Терри, в котором тот объявил, что курение вызывает рак легких. Курение – причина примерно 81 % всех случаев рака легких. Терри, сам заядлый курильщик, буквально единолично спас сотни миллионов жизней.
Рис. 2. Статистика смертности от различных видов рака с поправкой на возраст*, женщины, США, 1930–2016
* Заболеваемость на 100 тыс. человек, поправка на возраст по отношению к стандартному населению США в 2000 г. Данные по заболеваемости на Пуэрто-Рико и других территориях США не учитываются.
† Объединены данные по раку шейки матки и тела матки.
‡ Смертность от рака печени растет.
Примечание: Из-за изменений кодов МКБ числовая информация менялась со временем. Изменения кодов повлияли на статистику по раку печени, легких и бронхов, матки, толстой и прямой кишки.
Источник: US Mortality Volumes 1930 to 1959, US Mortality Data 1960 to 2016, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention.
©2019, American Cancer Sotiety, Inc., Surveillance Research
Общественное отношение к курению после доклада 1964 года менялось постепенно, но неотвратимо. Всего через год был издан новый закон, обязывавший производителей печатать на пачках сигарет предупреждения, что курение вредит здоровью. Среди других принятых мер было ограничение рекламы табака, особенно для молодежи. Популярность курения в США стабильно снижается, и в 2016 году курили уже всего 15,5 % американцев[373].
Смертность от рака легких прошла похожую траекторию – с отставанием примерно лет на 20, необходимых для развития рака. С 1990 по 2016 год смертность от рака легких среди мужчин снизилась на 48 %. Женщины начали массово курить позже, так что и рост, и снижение заболеваемости оказались более медленными.
Процент (%)
Рак легких
Рак гортани
Рак пищевода
Рак полости рта
Рак мочевого пузыря
Рак печени
Рак шейки матки
Рак почек
Рак желудка
Миелоидный лейкоз
Рак кишечника
Рак поджелудочной железы
Но курение сигарет связано не только с раком легких. Хроническое раздражение, вызываемое табачным дымом, вызывает не менее 12 других видов рака, а также повышает риск заболеваний сердца, инсульта и хронических болезней легких[374].
Доля смертей от рака, связанных с курением, среди взрослого населения
Источник: F. Islami et al., Title TK, CA: A Cancer Journal for Clinicians 68 (2018): 31–54.
В 2019 году рак легких по-прежнему убивает больше пациентов (и мужчин, и женщин), чем другие виды рака, но смертность значительно снизилась. Не осталось уже никаких сомнений, что лучший способ избавиться от рака легких – не курить. Любые другие методы и близко не сравнятся с этим по эффективности. Главное – не просто знать, но и делать.
Заболеваемость раком, вызванным патогенными микробами (бактериями и вирусами), тоже стабильно снижается. Рак желудка начал отступать еще с 1930 году – благодаря улучшению санитарии уменьшилась распространенность бактерии H. pylori. Перенаселенность и плохие санитарные условия были обычным делом в Азии первой половины XX в., что привело к эндемическому инфицированию H. pylori и высокой заболеваемости раком желудка. В Японии, например, смертность от рака желудка начала снижаться лишь в середине 1960-х годов[375].
Смертность от рака печени в Америке стабильно снижалась в 1930–1980 гг. благодаря выявлению и профилактике вирусов гепатита B и C. Оба вируса менее распространены в США по сравнению с Азией – там гепатит B остается эндемичным из-за передачи от матери ребенку. Смертность от рака печени в Японии вышла на пик лишь в 1990-х[376]. Сегодня широкое распространение вакцинации от гепатита B и эффективные противовирусные препараты против гепатита C позволяют надеяться, что и рак печени продолжит свое стабильное снижение.
Недавние новости о раке печени не слишком хороши, но сейчас причина совсем другая. За последние 40 лет количество диагностированных случаев рака печени утроилось, а смертность – более чем удвоилась. Почему так случилось – вовсе не загадка: рак печени – это один из видов рака, связанных с ожирением: у людей с ожирением и лишним весом риск заболеть раком печени почти вдвое превышает таковой для людей со здоровым весом[377]. Стеатоз (ожирение) печени может вызвать хроническое воспаление, которое рано или поздно приведет к циррозу и раку печени. Заболеваемость раком поджелудочной железы, тоже связанным с ожирением, с 2006 по 2015 год растет примерно на 1 % в год.
Скрининг
На втором месте по смертоносности после рака легких идут рак простаты (для мужчин) и груди (для женщин), а на третьем – рак кишечника. У трех этих типов рака не было выявлено какой-либо единственной главной причины, хотя рак груди и кишечника – это два вида рака, наиболее очевидно связанных с ожирением. Поскольку мы не знаем причины, полностью предотвратить эти раки невозможно. Наилучшей возможной мерой, таким образом, остаются раннее обнаружение и лечение с помощью скринингов. При раннем обнаружении пятилетняя выживаемость при раке груди, кишечника и простаты превышает 90 %.
А вот после того как рак дает метастазы, выживаемость снижается менее чем до 30 %. Соответственно, ключ в борьбе с этими видами рака – уменьшить количество пациентов, у которых болезнь диагностируется уже на поздней стадии. Одна из проверенных стратегий – устраивать скрининги для выявления болезни на ранней стадии в надежде, что удастся снизить количество пациентов, которые приходят к врачам уже на поздней, смертельно опасной стадии заболевания. Несколько крупных популяционных скрининговых программ оказались невероятно успешными в борьбе с раком шейки матки и кишечника, но вот скрининг для выявления трех других распространенных раков (груди, простаты и щитовидной железы) принес намного меньше пользы. К сожалению, простое выявление болезни на ранней стадии само по себе не помогает. В первых двух случаях (рак груди и кишечника) скрининг помог уменьшить число случаев болезни, выявляемой на поздней стадии, а вот в последних трех (рак простаты, пищевода и поджелудочной железы) – не помог, а ведь именно это важнее всего.
ПЯТИЛЕТНЯЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ (В ПРОЦЕНТАХ), США, 2008–2014
Источник: American Cancer Society, Facts and Figures, 2019.
Рак шейки матки
Смертность от рака шейки матки значительно снизилась по сравнению с 1940 года, в основном благодаря мазку Папаниколау. Сейчас известно, что 70 % всех случаев рака шейки матки вызываются двумя штаммами (16-м и 18-м) папилломавируса человека (ВПЧ), болезни, передаваемой в основном половым путем. После заражения этими канцерогенными подтипами ВПЧ шейка матки несколько лет выделяет ненормальные клетки, а затем уже развивается инвазивный рак шейки матки[378].
В 1928 году гинеколог Джордж Папаниколау обнаружил, что если взять мазок с шейки матки, используя небольшую кисточку, а затем рассмотреть полученный образец клеток в микроскоп, то можно найти прячущиеся там раковые клетки[379]. У женщин на этом этапе не было никаких симптомов, и они чувствовали себя хорошо. К 1939 году Папаниколау стал брать образцы клеток у всех женщин, которые обращались за помощью в отделение акушерства и гинекологии его госпиталя в Нью-Йорке. В 1941 году он опубликовал свою эпохальную исследовательскую статью, в которой описал, как с помощью мазка можно обнаружить предраковые изменения[380]. Благодаря ранней диагностике эти очаги поражения можно удалить, сдержав развитие полноценного рака. Сегодня история с раком шейки матки – это главная история успеха программ скрининга: мазок Папаниколау стал одной из самых ранних и наиболее успешных медицинских интервенций в борьбе с раком.
В 1940-х и 1950-х гг. Американское онкологическое общество с энтузиазмом продвигало массовый скрининг с использованием мазка Папаниколау. Врачей и патологов обучали этой процедуре, был основан ряд клиник по обнаружению рака – в основном именно рака шейки матки[381]. Смертность от рака шейки матки с 1969 по 2016 год снизилась примерно на 71 %. Есть и другая хорошая новость: во многих странах разработали и внедрили крупномасштабные программы вакцинации. Профилактика передачи ВПЧ 16-го и 18-го подвидов, скорее всего, снизит заболеваемость раком шейки матки еще сильнее.
Рак кишечника
Популяционный скрининг на рак кишечника – еще один отличный пример того, как можно повысить вероятность успешного лечения рака: смертность от рака кишечника стабильно снижается с середины 1980-х гг., в основном благодаря крупным программам скрининга.
В 1927 году ученые обнаружили, что нормальная ткань толстого кишечника не сразу превращается в раковую, а сначала проходит предраковую стадию – так называемый аденоматозный полип[382]. Полипы могут существовать в организме годами или даже десятилетиями, прежде чем превратиться в инвазивный рак. До 1960-х гг. обнаружение аденоматозных полипов было нелегким делом.
Исторически самым распространенным методом скрининга было пальцевое ректальное исследование. Во время планового медосмотра пациенты слышали характерный звук надеваемой латексной перчатки, затем их строгим голосом просили нагнуться, и врач с помощью пальца проверял, нет ли ничего необычного в прямой кишке. Это исследование было не только непопулярным, но и практически бесполезным, потому что длина толстой кишки человека – около полутора метров, а врач мог прощупать максимум первые 10 см. К счастью, технологические достижения помогли найти решение получше.
В 1940-х гг. изобрели камеру жесткой конструкции под названием «сигмоидоскоп». Это устройство вводили в сигмовидную ободочную кишку, последний участок толстого кишечника. Процедура была тяжелой и болезненной; тем не менее крупномасштабные программы скрининга с применением этой примитивной технологии, которые начались в 1948 году, дали потрясающий результат: заболеваемость раком кишечника за 25 лет снизилась на 85 %. Концепция оказалась рабочей, но вот сама процедура скрининга, мягко говоря, не слишком нравилась публике.
С улучшением медицинской технологии все снова изменилось. Полипы иногда кровоточат, и в стул попадает небольшое количество крови, не всегда заметное невооруженным глазом. В конце 1960-х гг. разработали анализ кала на скрытую кровь, с помощью которого можно было получить ранний предупреждающий сигнал об опасности рака кишечника. Для этого анализа нужно всего лишь сдать кал – никакие трубки ни в какие отверстия вставлять было уже не обязательно.
В середине 1970-х гг. разработали гибкие устройства для колоноскопии, которые пришли на смену негибкой камере с ограниченным диапазоном действия. Колоноскоп мог легко пройти через всю толстую кишку, невзирая на все изгибы и повороты. Теперь после положительного анализа на скрытую кровь можно было провести сравнительно простую процедуру колоноскопии, с помощью которой полипы и обнаруживают, и удаляют.
В 1993 году данные исследования National Polyp Study показали, что этот комбинированный подход помог снизить заболеваемость раком кишечника на невероятные 76–90 %[383], а смертность от рака – на 51 %[384]. Исследование Minnesota Colon Cancer Control Study (1993) подтвердило, что скрининг с помощью анализа на скрытую кровь и колоноскопии снижает смертность от рака кишечника на 33 %[385]. Это достижение онкологической профилактики и скрининга можно сравнить даже не с хоум-раном[386], а с выигрышем турнира «Большого шлема».
Сейчас Специальная группа профилактических служб США (USPSTF) рекомендует всем жителям США в возрасте 50–75 лет проходить регулярные скрининги с анализом на скрытую кровь или колоноскопией. Процедура колоноскопии имеет заметное преимущество: она позволяет не только обнаружить полип, но и сразу удалить его. Распространенность скрининга на рак кишечника в США выросла примерно с 20 % в 1990-х гг. до 65 % в настоящее время[387].
Распространение скрининга помогло заметно снизить смертность от рака кишечника, но статистика за 2019 год содержит довольно пугающие данные: распространенность этого рака непропорционально растет среди более молодых пациентов – скорее всего, это связано с продолжающимся и все растущим кризисом ожирения. По оценкам Американского онкологического общества, примерно 55 % всех случаев рака кишечника связаны с модифицируемыми факторами риска – особенно избыточным весом тела. У пациентов старше 55 лет заболеваемость раком кишечника с 2006 по 2015 год снижалась на 3,7 % в год, а вот у пациентов моложе 55 лет – повышалась на 1,8 %.
И рак шейки матки, и рак кишечника прогрессируют довольно линейно – от предракового состояния до инвазивного рака. Это дает нам «окно», в котором раннее обнаружение и медицинское вмешательство могут остановить развитие рака. Мы возлагали большие надежды на то, что эти методы смогут помочь нам в борьбе и с другими великими убийцами – раком груди и простаты, для выявления которых используются соответственно маммография и анализ на простатический специфический антиген (ПСА).
Рак груди
Для скрининга на рак груди используется процедура маммографии – рентгеновские снимки, потому что самостоятельное исследование груди слишком ненадежно. Онкологические общества не одно десятилетие рекомендовали женщинам старше 40 лет ежегодно проходить маммографию, и казалось, что ранний скрининг действительно приносит успех. Смертность от рака груди достигла пика в 1989 году, а с 1989 по 2016 год снизилась на 40 %. Тем не менее, как ни странно это прозвучит, в некоторых странах в последнее время рекомендуют проходить скрининг реже, особенно в возрасте 40–50 лет.
В 2013 году Кокрановская библиотека, одна из главных экспертных организаций доказательной медицины, исследовала все доступные данные по маммографии и пришла к выводу, что она не приносит никакой пользы для профилактики смертности от рака груди[388]. Как такое может быть? Впрочем, Кокрановская библиотека была не одинока в своих опасениях.
В 2014 году Швейцарская медицинская комиссия отметила: «[В данном случае] совершенно не очевидно, что польза перевешивает возможный риск»[389]. Эти эксперты вообще не считали, что маммография хоть сколько-нибудь полезна. По оценкам Швейцарской медицинской комиссии, скрининг предотвращает смерть от рака груди лишь у одной 50-летней женщины из 1 тыс. прошедших процедуру. Это означает, что оставшиеся 999 (99,9 %) женщин не получили никакой непосредственной пользы от маммографии, но зато пострадали от избыточной диагностики.
С другой стороны, даже дилетанту было понятно, что скрининг с помощью мазка Папаниколау значительно снизил заболеваемость раком шейки матки. Не нужно было даже проводить рандомизированных исследований – польза была совершенно очевидна. В чем же проблема?
Проблем со скринингом на рак груди оказалось три: систематическая ошибка различия длительности, смертность от рака в противоположность общей смертности и невозможность предотвратить позднюю стадию развития болезни. Бо́льшая часть пользы от скрининга иллюзорна из-за явления, известного как ошибка различия длительности. Представьте себе двух женщин, которые заболели раком груди в 60 лет и умерли от нее в 70. Первая женщина пошла на скрининг и обнаружила, что больна, в 61 год, а вторая на скрининг не пошла, и у нее болезнь обнаружили в 65 лет. У первой женщины «выживаемость» от рака будет равна девяти годам, а у второй – всего пяти. Скрининг якобы увеличил выживаемость от рака на четыре года, но это лишь иллюзия.
Ожидаемый результат скрининга на рак груди в течение 20 лет (на 1 тыс. женщин)
Источник: Løbert et al. Breast Cancer Research 2015 17:63
Вторая проблема – чисто методологическая. Многие программы скрининга объявляют об успешности, потому что им удается снизить смертность от рака, а не общую смертность. Почему это важно? Представьте, что группа из 100 человек больна раком, и ранний скрининг совершенно неэффективен. Но из-за тяжелых побочных эффектов лечения (операции, радиотерапии, химиотерапии) 25 пациентов умирают не от рака, а от сердечных приступов или инфекций. Без скрининга все 100 пациентов умрут от рака, а со скринингом от рака умрут «всего» 75 пациентов, а остальные 25 – по другим причинам. Скрининг снизил смертность от рака на 25 %, но эта польза совершенно иллюзорна. Пациенты не получили от скрининга никакой пользы, его последствия лишь навредили. По этой причине единственный важный результат – это общая выживаемость, а не смертность от рака.
Систематическая ошибка различия длительности
Третья проблема – самая серьезная: невозможность предотвратить позднюю стадию болезни. Маммография обнаруживает множество раковых опухолей в груди на ранней стадии – собственно, как и ожидалось. В 1976–2008 гг. с помощью скрининга удалось обнаружить вдвое больше случаев рака груди на ранней стадии, чем в те времена, когда скрининг еще не был распространен. Логичным было бы предположить, что благодаря раннему обнаружению и лечению количество случаев рака груди, диагностированных на поздней стадии, уменьшится. Но этого не произошло. Количество случаев рака груди, дошедших до поздней стадии, сократилось лишь незначительно – на 8 %.
Болезнь на поздней стадии смертельно опасна, а вот на ранней стадии ее возможно успешно лечить. Многие опухоли, обнаруженные на ранней стадии, с довольно небольшой вероятностью развивались до поздних этапов. Лишь 6,6 % опухолей, обнаруженных на ранней стадии, могли превратиться в инвазивный рак. Иными словами, для 93,4 % новообразований, обнаруженных на ранней стадии, скрининг не возымел никакой особенной пользы. Мы находили опухоли, которые не нуждались в лечении, и при этом не смогли значительно снизить распространенность поздней, смертельно опасной стадии заболевания[390].
Но почему раннее обнаружение болезни не привело к снижению распространенности поздней стадии рака? И рак шейки матки, и рак кишечника прогрессируют линейно, по заранее определенным путям – микроскопическая опухоль, затем более крупная опухоль и метастазы. Соответственно, чем больше мы находим и лечим предраковых очагов поражения, тем меньше в будущем нас ждет раковых опухолей. Но вот рак груди действует иначе.
Женщины старше 40 лет
Источник: New England Journal of Medicine 367 (2012): 1998–2005
Эволюционная модель рака помогает нам понять, почему удаление небольших опухолей не снижает распространение полностью «созревшего» рака. Эволюция рака не линейна, одно событие не следует за другим упорядоченным образом. Рак развивается путем разветвленной эволюции. Дерево может прорасти через забор, даже если одной конкретной ветке этот забор все же помешает расти; примерно то же самое происходит и с раком.
Большинство смертей от рака вызваны метастазами. Если метастазы начинаются на поздней стадии, то раннее обнаружение и лечение снизят риск метастаза. Но новая парадигма рака показывает, что метастаз – это раннее событие. Метастатические раковые клетки попадают в кровь на очень ранней стадии развитии рака, зачастую – когда первичную опухоль еще невозможно обнаружить. Обнаружение большего числа опухолей на ранней стадии не всегда снижает количество опухолей поздней стадии, так что маммографический скрининг приносит куда меньше пользы, чем мы раньше надеялись.
К сожалению, есть новости и похуже. Скрининг не просто дорог (и для пациенток, и для поставщиков медицинских услуг): он еще и ведет к избыточной диагностике – в данном случае она определяется как обнаружение опухолей, которые, возможно, никогда бы не развились настолько, чтобы угрожать жизни пациентки или даже дать заметные симптомы. По оценкам, целый 31 % всех диагностированных опухолей в груди является результатом избыточной диагностики – это 1,3 млн американок в возрасте 30 лет и старше. Практически все обнаруженные на маммографии опухоли лечат, что приводят к избыточному лечению – процедурам, которые не обязательны или даже вредны.
Маммография дает положительный результат у каждой десятой женщины, но лишь 5 % из этих положительных анализов действительно оказываются раковыми опухолями. Иными словами, 95 % женщин с положительным результатом маммографии подвергают инвазивным процедурам, которые в конечном итоге не приносят никакой пользы: биопсии, лампэктомии[391], иногда даже необязательной химиотерапии. Кроме того, женщин, которые проходят маммографический скрининг, чаще направляют на мастэктомию и радиотерапию. В США от 30 до 50 % всех результатов маммографии – ложноположительные[392]. Кроме того, хорошо известно, что женщины, получившие положительный результат на маммографии, страдают от психологических проблем и ухудшения качества жизни, и эти проблемы иной раз длятся до трех лет после скрининга.
Ожидаемый результат скрининга на рак груди в течение 20 лет (на 1 тыс. женщин)
Источник: Løbert et al. Breast Cancer Research 2015 17:63
Бо́льшая часть новообразований, обнаруженных на маммографии, – это протоковые карциномы in situ (DCIS), очень ранняя стадия рака. Этот диагноз ставят примерно в 20 % всех случаев рака груди, и его распространенность значительно выросла после внедрения широкомасштабных скринингов[393]. С 1983 по 2004 год его распространенность выросла в десять раз. Многие из этих раковых опухолей никогда не станут опасны – как объясняет эволюционная модель, противораковые механизмы тела могут полностью сдерживать развитие рака. Агрессивное лечение рака на ранней стадии просто необязательно.
Особенно проблемна маммография для женщин в возрасте от 40 до 49 лет: ткань их молочных желез более твердая, так что снимки интерпретировать сложнее, и количество ложноположительных анализов превышает 12 %[394]. Этим женщинам, у большинства из которых вообще нет никаких признаков рака, приходится проходить повторную маммографию или инвазивные процедуры вроде биопсии.
Поняв, что ложноположительные результаты скрининга приносят больше вреда, чем пользы, USPSTF изменила свои рекомендации по маммографии. Обновленная информация USPSTF по раку груди, опубликованная в 2016 году, показала, что скрининг никак не снижает смертность среди женщин 39–49 лет, так что для этой группы населения регулярная маммография больше не рекомендуется[395]. Ранний скрининг приносит пользу менее чем 0,1 % женщин, а риск избыточного диагноза составляет 31 %. Мы причиняли больше вреда, чем пользы.
Маммография – это не священный Грааль противоракового скрининга, несмотря на все наши надежды. Примерно такое же разочарование ждало мужчин в случае с раком простаты.
Рак простаты
Впервые обнаруженный в 1960-х гг. белок под названием «простатический специфический антиген» (ПСА) разжижает семенную жидкость, чтобы сперматозоиды могли в ней свободно плавать. Анализ на ПСА, измеряющий количество антигена в крови, был первоначально разработан для сил правопорядка, чтобы помогать с расследованием изнасилований. К 1980 году обнаружилось, что ПСА также присутствует в крови пациентов с раком простаты, и возникла надежда, что анализ крови на ПСА станет мужским эквивалентом мазка Папаниколау[396].
Повышенный уровень ПСА не специфичен для рака простаты: он часто наблюдается и у мужчин с увеличенной или воспаленной простатой. FDA одобрило анализ на ПСА в качестве скрининга для рака простаты в 1986 году, установив уровень отсечки в 4,0 нг/мл: у 85 % мужчин уровень антигена в крови меньше. Это означало, что у каждых 15 мужчин из 100 уровень ПСА превышал 4,0 нг/мл, и их направляли на биопсию простаты; у 4–5 из них диагностировали агрессивный рак простаты[397].
Распространенность на 100 тыс. человек с поправкой на возраст
Энтузиазм в отношении скрининга с анализом на ПСА пережил взрывной рост в 1990-х и 2000-х гг. Каждый год сдавалось более 20 млн анализов, что помогало выявить больше ранних случаев рака простаты, чем когда-либо. В 1986 году раннюю стадию болезни, когда рак еще не покинул пределов простаты, диагностировали лишь у трети всех пациентов. К 2007 году на ранней стадии стали выявлять более двух третей случаев рака простаты. Смертность от рака простаты начала снижаться, и, похоже, нас ждала еще одна приятная история успеха в борьбе с раком. Но, к сожалению, с ПСА тоже все оказалось не так просто.
Скрининг обнаруживал больше случаев рака простаты на ранней стадии, но улучшал ли он общую выживаемость? Три крупнейших долгосрочных исследования, посвященных скринингу с анализом на ПСА, ответили на этот вопрос. В США было проведено исследование Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO), в котором участвовали в общей сложности 76 тыс. мужчин[398]. В Европе 182 тыс. мужчин приняли участие в исследовании European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC)[399]. А в Великобритании в исследовании PROTECT (Prostate Testing for Cancer and Treatment) участвовали 408 825 мужчин[400]. За пациентами в этих огромных исследованиях наблюдали от 10 до 14,8 лет, и ни одно из них не показало хоть сколько-нибудь значительной пользы анализов на ПСА для общей выживаемости. По оценкам USPSTF, процент избыточной диагностики составлял от 16,4 до 40,7 %. Скрининг обнаруживал рак простаты на ранней, менее агрессивной стадии, но не снижал распространения поздних стадий болезни. Опять-таки возникало впечатление, что скрининг показывал опухоли, не требовавшие лечения.
Рак простаты в США, 1975–2010
Источник: https://seer.cancer.gov/archive/csr/1975_2010/results_merged/sect_23_prostate.pdf
Пациентов с положительным анализом на ПСА подвергают инвазивным процедурам со значительными побочными эффектами. Примерно у 10 % мужчин, прошедших скрининг, хотя бы один анализ на ПСА давал ложноположительный результат; в общей сложности в год проводилось более миллиона процедур биопсии простаты[401]. 12,6 % мужчин, участвовавших в исследовании PLCO, была сделана хотя бы одна биопсия. У 2–5 % из этих мужчин начались осложнения, связанные с биопсией. Учитывая, какое огромное количество мужчин проходят скрининги, количество осложнений тоже оказалось немалым. Как и в случае с маммографией, большой проблемой является избыточная диагностика. У мужчин с диагностированным раком простаты повышается вероятность сердечного приступа или самоубийства в течение года после диагноза[402].
В 2012 году USPSTF порекомендовала не проводить скрининги с анализом на ПСА, заметив с относительной уверенностью, что польза от них не превышает возможного вреда. В 2018 году USPSTF снова рассмотрела имеющиеся данные и порекомендовала отказаться от регулярных скринингов[403]. Специальная группа пришла к выводу, что сделать скрининг с анализом на ПСА – хуже, чем не делать вообще ничего.
Согласно рекомендациям USPSTF, мужчинам моложе 55 и старше 70 лет не нужно сдавать анализ на ПСА, а в возрасте 55–69 лет его можно сдавать по желанию. В документе отмечается: «Скрининг обеспечивает небольшую потенциальную пользу: он может предотвратить вероятную смерть от рака простаты у некоторых мужчин. Однако многим мужчинам скрининг может навредить»[404]. Звучит не слишком воодушевляюще.
Рак щитовидной железы
В 1999 году Южная Корея объявила национальную программу скрининга в рамках собственной «войны против рака». Все население страны получило возможность пройти бесплатный скрининг на рак груди, шейки матки, кишечника, желудка и печени. Проверка на рак щитовидной железы в этот список не входила, но за небольшую плату (примерно $30–50) можно было сделать УЗИ щитовидной железы. В 2011 году рак щитовидной железы стали диагностировать в 15 раз чаще, чем в 1993 году[405]. Практически во всех диагностированных случаях щитовидную железу удаляли – либо частично, либо полностью. Этот метод лечения имел свои последствия. Риск снижения функции паращитовидной железы составлял 11 %, а в 2 % случаях все заканчивалось параличом голосовых связок из-за повреждения нервов.
Рак щитовидной железы – Южная Корея
Источник: H. S. Ahn et al., Korea’s Thyroid-Cancer “Epidemic” – Screening and Overdiagnosis,” New England Journal of Medicine 371 (2014): 1765–67.
Несмотря на огромные усилия по искоренению рака щитовидной железы на ранней стадии, риск смерти от этого рака практически не изменился. Проще говоря, вышел классический случай избыточной диагностики: большинство опухолей щитовидной железы, обнаруженных при раннем скрининге, не требовали лечения. Поиск и лечение болезни на ранней стадии не приносят пользы. Полезен лишь один показатель – уменьшение распространенности заболевания на поздней стадии, а одно далеко не всегда напрямую следует из другого из-за раннего метастазирования. По некоторым оценкам, признаки рака щитовидной железы есть чуть ли не у трети всех взрослых людей, но подавляющее большинство этих опухолей не дают симптомов и не вызывают проблем со здоровьем[406]. Поиск и лечение рака, который не требует лечения, – не слишком-то хорошая стратегия.
Выводы
Эволюционная модель рака объясняет и успех, и неудачи некоторых скрининговых программ. Когда раковая опухоль эволюционирует упорядоченно – от предракового поражения к маленькой опухоли, большой опухоли и метастазам, – скрининг помогает успешно с ней бороться. Скрининг и удаление опухолей на ранней стадии предотвращает развитие поздней стадии рака, и это спасает жизни.
Но если удаление опухоли на раннем этапе не уменьшает распространения рака на поздней стадии, то скрининг не имеет успеха, а избыточная диагностика становится проблемой. Не каждую раковую опухоль на раннем этапе нужно уничтожать, потому что иммунная система успешно сдерживает многие мелкие опухоли, и они никогда не превращаются в серьезную угрозу для здоровья. Токсичные методы лечения вроде химиотерапии, радиотерапии и операции в таких случаях могут оказаться хуже самой болезни.
Представьте себе полезные бактерии в вашем кишечнике – их называют микробиомом. Нужно ли уничтожать абсолютно все бактерии в вашем организме? Нет. Большинство бактерий, живущих в желудочно-кишечном тракте, нейтральны или даже полезны. Пробиотические препараты и продукты, содержащие живые культуры (например йогурт), приносят пользу по большей части потому, что стимулируют рост этих «полезных бактерий». Если убить все бактерии с помощью мощных антибиотиков, это принесет куда больше вреда, чем пользы. Приводя аналогию, далеко не все люди, у которых есть рак простаты, умирают от рака простаты. Радикальные методы лечения, уничтожающие все клетки рака простаты, могут принести больше вреда, чем пользы.
Широкая публика считает, что онкоскрининг «спасает жизни», но в правде на самом деле намного больше нюансов. Некоторые виды скрининга на самом деле спасают жизни, некоторые – нет. Более того, смотреть только на количество «предотвращенных» с помощью скрининга случаев рака – обманчиво, потому что в этой статистике приводятся только положительные результаты. Скольким людям скрининг только вредит? Представьте, что у вас нашли крохотную опухоль в груди, которая никогда не превратится в опасный для здоровья рак. После скрининга вас направили на мастэктомию и химиотерапию, а потом вы всю жизнь живете в страхе. Возможно, из-за неудачной операции у вас распухнет рука. Химиотерапия повышает риск сердечной недостаточности и развития нового рака в будущем. Риски, связанные с ранним скринингом и обнаружением, совершенно реальны, но публика очень редко о них слышит.
Без хороших доказательств пользы от скрининга и понимания, почему он может привести к неудаче, нам остается лишь следовать древнему медицинскому принципу Primum non nocere («Не навреди»). Современная парадигма рака объясняет, почему многие национальные агентства начинают постепенно отказываться от регулярного скрининга.