Иммунотерапия
Я могу победить Майкла Джордана. И заодно Тайгера Вудса. «О чем это вы?» – можете спросить вы. Или даже задаться вопросом, все ли у меня в порядке с головой. Уверяю вас, с головой у меня все в порядке. На самом деле все просто: я вызову их на поединок не по баскетболу или гольфу, а по медицинской физиологии. Вот если я вызову Майкла Джордана на матч по баскетболу или Тайгера Вудса – на матч по гольфу, можете смело считать меня сумасшедшим. Древний китайский стратег Сунь Цзы писал в трактате «Искусство войны» в V в. до н. э.: «На войне избегай сильных сторон противника и атакуй его слабые стороны».
Как эта философия относится к лечению рака? Предыдущие парадигмы рака потерпели поражение, потому что атаковали сильные, а не слабые стороны рака.
Парадигма рака 1.0 рассматривала рак как болезнь избыточного роста; его главная сила состоит именно в том, что он умеет расти и выживать лучше, чем любое другое живое существо. Мы пытались убить рак, но играли с ним на его же поле. Нам удалось добиться нескольких значимых успехов, но ограниченность этого подхода стала ясна довольно быстро. Мы в лоб атаковали самую сильную сторону болезни. Иногда мы даже побеждали, но чаще всего проигрывали. Когда рак рецидивировал, он развивал в себе сопротивляемость к прошлым методам лечения и продолжал расти. Рак эволюционировал во времени и пространстве, а наши методы лечения – нет.
Химиотерапия борется с ростом клеток – пожалуй, самой базовой способностью любого живого организма. Но 4 млрд лет эволюции подготовили раковые клетки к самым великим битвам за выживание. Сигнальные пути роста, с которыми борется химиотерапия, – это, скорее всего, наименее уязвимая и наиболее хорошо и избыточно резервированная способность рака.
Парадигма рака 2.0 считала, что рак – это в основном болезнь случайно накапливаемых генетических мутаций. Заблокируем вот эту мутацию (ну, максимум две-три мутации), и все, рак будет вылечен. Опять-таки поначалу удалось добиться замечательных успехов, но ограниченность этого подхода стала заметна довольно быстро. Что произошло? Мы опять-таки атаковали сильную сторону рака. Рак постоянно мутирует, а мы попытались найти способы заблокировать эти мутации. Мы хотели обыграть в шахматы Гарри Каспарова, едва узнав, как ходят фигуры.
Рак – это не набор случайных мутаций, а эволюционный вид, стремящийся выжить любой ценой.
Рак – это не бездумно мутирующая машина. Это динамичный, эволюционирующий биологический вид, который всеми средствами стремится обеспечить собственное выживание. Заблокируете один сигнальный путь – рак, скорее всего, найдет другой. Мутации, которые превращают раковые клетки в величайших выживальщиков – не случайные: ими движет процесс опухолевой эволюции. Эволюционно-экологическая парадигма рака объясняет, почему некоторые методы лечения рака терпят неудачу, но вместе с тем может направить нас в новом, более стратегическом направлении. Рак – это инвазивный вид, который сражается с нами за существование.
К счастью, у нас есть многогранная система защиты против чужаков-захватчиков. Логичная стратегия для победы в войне – усилить нашу собственную врожденную защиту, иммунную систему. Вот мы и подошли к самому многообещающему методу лечения, появившемуся за последние 30 лет: иммунотерапии.
Рак – это не набор случайных мутаций, а эволюционный вид, стремящийся выжить любой ценой.
Токсины Коули
В 1829 году женщина, страдавшая от поздней стадии рака груди, отказалась от операции. После полутора лет сражения с раком она была прикована к постели, истощена и близка к смерти, и тут у нее началась лихорадка. Опухоль воспалилась, и врач сделал несколько надрезов, чтобы выпустить жидкость. Через восемь дней опухоль уменьшилась втрое, а еще через месяц исчезла бесследно. Что случилось? Как инфекции удалось вылечить рак?[448]
В 1867 году немецкий врач Вильгельм Буш прижег неизлечимую опухоль на шее одной из своих пациенток. При восстановлении после операции она оказалась на соседней койке с пациентом, страдавшим рожей – воспалительным кожным заболеванием, которое вызывают бактерии-стрептококки. Пациентка вскоре тоже заразилась рожей, у нее поднялась температура, после чего ее опухоль тут же начала уменьшаться. Фридрих Фелейзен, другой немецкий врач, использовал этот же метод лечения в 1882 году, с некоторым успехом. Ремиссия рака также отмечалась у пациента, больного газовой гангреной – инфекцией, вызываемой бактериями клостридиями.
В поисках лекарства от рака некоторые медики специально заражали больных онкологией рожей. Кое-кто после этого излечивался от обоих заболеваний, но большинство умирали.
Идея, что наша собственная иммунная система может бороться с раком, не нова. Спонтанная регрессия злокачественных опухолей – большая редкость, но она все же наблюдается примерно в одном случае рака на 100 тыс.[449], причем практически при любых видах рака. Спонтанная регрессия – это частичное или полное исчезновение опухоли в отсутствие медицинской помощи. Чаще всего она ассоциируется с острой фебрильной болезнью – чаще всего вызванной инфекционным заболеванием или вакцинацией.
Эти неожиданные исцеления в старину придавали смелости врачам, и они пробовали примитивные формы иммунотерапии для борьбы с неизлечимым раком. Древнеегипетский врач Имхотеп (ок. 2600 г. до н. э.) рекомендовал заворачивать опухоль в компресс, затем надрезать ее. Бактерии проникали под кожу и вызывали инфекцию, и эта инфекция иногда излечивала рак. Явление было редким, но чаще всего это была последняя, отчаянная надежда и пациента, и врача[450]. Умышленное инфицирование при лечении рака рекомендовалось вплоть до XIX в. Раны после операции специально не зашивали, чтобы способствовать инфекции. Гнойные раны специально заражали через грязные бинты[451].
В поисках лекарства от рака некоторые медики специально заражали больных онкологией рожей. Кое-кто после этого излечивался от обоих заболеваний, но большинство умирали.
В 1880-х гг. у Фреда Штейна, немецкого эмигранта, жившего в Нью-Йорке, появилась быстрорастущая опухоль на шее. Отчаявшиеся врачи объявили, что болезнь неизлечима, и посоветовали ему привести в порядок дела. Вскоре, сказали они, Штейн падет ниц перед царем всех болезней. Но вмешалась судьба. Штейн заразился рожей, а антибиотиков тогда еще не существовало. Как бы невероятно это ни прозвучало, его иммунная система разогналась настолько, что не просто справилась с инфекцией, но и заодно уничтожила рак.
Американский хирург Уильям Коули в 1891 году сумел отыскать Фреда Штейна. Заинтригованный внутренними способностями организма по борьбе с раком, Коули потратил несколько десятилетий, пытаясь убедить иммунную систему, что ей нужно убивать рак[452]. Его работу можно считать первой в мире попыткой разработать вакцину от рака. Коули заражал пациентов бактерией Streptococcus pyogenes, чтобы вызвать у них рожу и заставить работать иммунную систему. Коули надеялся, что иммунная реакция затронет и злокачественное новообразование[453]. Метод лечения был слишком примитивным и не давал стабильных результатов. Громкие успехи перемежались с ужасными провалами. Умышленное заражение людей бактериальными инфекциями в эпоху до антибиотиков было не слишком выигрышной стратегией.
Но Коули не сдавался. Проблема была не в эффективности лечения, а в токсичности. Он пробовал менять формулу – добавлял другие бактерии (Serratia marcescens) и деактивировал их нагреванием, прежде чем давать пациентам. Это средство, которое ныне носит название «токсинов Коули», использовалось при лечении более тысячи пациентов с неоперабельным раком, в том числе лимфомой, миеломой, меланомой и карциномами. Токсин Коули ежедневно вводили прямо в опухоль в течение одного-двух месяцев, затем дозу постепенно снижали.
Некоторые результаты были потрясающими. Более половины ранее неоперабельных сарком дали полную ремиссию, и пациенты жили дольше пяти лет. Даже через двадцать лет у 21 % пациентов не было никаких рецидивов рака. Для того времени это нельзя было назвать иначе как чудом. Что интересно, этот метод лечения использовался и на поздних стадиях болезни, потому что иммунная система находила и атаковала рак где угодно, даже если он распространялся по организму.
Сам Коули подчеркивал, что для достижения спонтанной регрессии необходимо вызвать лихорадку. В последний раз токсины Коули были использованы в Китае в 1980 году, где пациент с терминальной стадией рака печени прошел 34-недельный курс лечения. Его симптомы полностью исчезли. После появления химиотерапии и генетической парадигмы рака токсины Коули в основном видели только на страницах учебников истории, и в течение десятилетий идея иммунотерапии рака оказалась оттеснена на обочину.
Иммунное редактирование
Раз некоторые раки склонны к спонтанной регрессии, это значит, что внутренние силы организма умеют не только предотвращать рак, но и уничтожать его. В 1909 году немецкий ученый Пауль Эрлих предложил радикально новую теорию рака. В противовес превалировавшей тогда идее, что рак – довольно редкая болезнь, Эрлих предположил, что раковые клетки довольно широко распространены, но внутренняя система защиты (ныне известная как иммунная система) мешает им нанести слишком большой урон[454]. Сам того не зная, он описал концепцию «иммунного надзора», при котором иммунная система постоянно идентифицирует и уничтожает развивающиеся опухоли.
Эта гипотеза была дополнена в 1970 году сэром Фрэнком Бернетом, иммунологом, лауреатом Нобелевской премии[455]: он тоже предположил, что генетические изменения, приводящие к образованию злокачественной опухоли, не редкость. Бернет предположил, что иммунная система уничтожает эти опасные клетки в рамках программы надзора, которая поддерживает организм в нормальном рабочем состоянии. Бернет писал, что «небольшое скопление опухолевых клеток, образуясь… провоцирует эффективную иммунологическую реакцию, которая ведет к регрессии опухоли и не оставляет никаких клинических следов ее существования»[456]. Раковые клетки появляются постоянно, но их уничтожает наша врожденная иммунная защита. Эта исходная концепция иммунного надзора была расширена, и сейчас она носит название иммуноредактирования, которое состоит из трех этапов: устранения (иммунного надзора), равновесия и побега.
Общество регулярно использует специализированные силы, например полицию или управление по борьбе с наркотиками, чтобы находить и уничтожать преступные элементы. Точно так же и человеческая иммунная система задействует специализированные клетки, которые регулярно патрулируют весь организм в поиске «преступных элементов»: вирусов, бактерий и – да, раковых клеток. Когда она находит поврежденные клетки, которые потенциально могут стать раковыми, она убивает их на месте. Раковая угроза устраняется еще до того, как она успевает распространиться – словно полицейский, который разгоняет толпу шумных подростков еще до того, как они успеют нахулиганить.
Каждая клетка переживает более 20 тыс. повреждающих ДНК событий в день! Основные источники: дым, загрязненный воздух, вирусы, бактерии и радиация.
Каждая клетка, по некоторым оценкам, переживает более 20 тыс. повреждающих ДНК событий в день[457]. В день! Хронические сублетальные повреждения клеток – не редкость, а каждодневное явление. Распространенные источники этих повреждений – дым, загрязненный воздух, вирусы, бактерии и радиация. К счастью, в наших клетках есть мощные сигнальные пути репарации ДНК, но если баланс смещен в сторону повреждения клеток, то даже механизмы репарации не всегда выдерживают нагрузки. Все поврежденные клетки могут превратиться в раковые. Когда повреждений становится слишком много, лучше всего будет удалить эти клетки с помощью апоптоза или уничтожить посредством иммунной системы.
Любое ослабление иммунитета, например ВИЧ-инфекция или иммунодепрессанты, делают клетку уязвимой для рака. Кроме того, иммунная система деградирует с возрастом – возможно, именно поэтому риск рака так значительно возрастает с возрастом. Если иммунная система недостаточно сильна, чтобы полностью искоренить раковые клетки, тогда мы переходим от устранения к равновесию.
Каждая клетка переживает более 20 тыс. повреждающих ДНК событий в день! Основные источники: дым, загрязненный воздух, вирусы, бактерии и радиация.
В 2004 году 60-летнему мужчине с легочным фиброзом пересадили одно легкое и прописали стандартный мощный курс иммунодепрессантов для профилактики отторжения органа. Через год у него начались одышка и кашель. Узелок в правом легком оказался метастатической меланомой; ее же нашли и в нескольких лимфоузлах.
Рак! Этот пациент никогда в жизни не болел меланомой – как она успела настолько распространиться по легкому? Тщательное исследование кожи показало, что у него нет и никогда не было меланомы. С растущим чувством ужаса его медицинская команда запросила медицинскую карту донора легкого.
Донором оказалась 51-летняя женщина, умершая от тяжелой травмы. В медицинской карте поначалу не нашлось ничего интересного, но дальнейшие исследования выявили одну-единственную проблему. В 21 год этой женщине сделали операцию по удалению меланомы. Ей не потребовалось никакого дальнейшего лечения, рак не рецидивировал. Считалось, что рак был вылечен много лет назад, поэтому он не помешал ей стать донором органов, даже если трансплантологи о нем знали. Во время сбора органов ее легкие выглядели совершенно нормальными и здоровыми.
Дальнейший анализ ДНК подтвердил, что меланома получателя действительно «принадлежит» женщине-донору. В данном случае микроскопическая жизнеспособная «спящая ячейка» рака жила в легких донора, несмотря на отсутствие каких-либо клинических проявлений болезни. Рак находился в дремлющем состоянии – иммунная система женщины полностью сдерживала его в течение 30 лет. Раковые клетки избежали полного истребления иммунной системой, но оказались недостаточно сильны, чтобы распространяться дальше. То было непростое перемирие. А когда ее легкое пересадили пациенту, принимавшему иммунодепрессанты, шаткое равновесие между раком и иммунной системой оказалось явно перекошено в сторону рака[458]. Через семь месяцев после постановки диагноза пациент умер от метастатической меланомы.
Во время стадии равновесия небольшие скопления раковых клеток выживают, но не могут распространяться, потому что их подавляет иммунная система. Латентные раковые опухоли могут находиться в спящем состоянии годами или десятилетиями. Попытки рака вырасти полностью уравновешиваются усилиями иммунной системы по сдерживанию этого роста. Рак и противораковые силы находятся в равновесии.
С возрастом иммунная система обычно ослабевает, и иногда ей уже не удается сдерживать рак. В этой борьбе между раком, инвазивным видом и иммунной системой рак получает преимущество. Он избегает иммунного подавления.
Если рак не лечить, он начинает расти, а затем дает метастазы. Даже в этот момент укрепление иммунной системы еще может склонить чашу весов в нашу пользу. Именно это обещает нам новый открытый фронт онкологии: иммунотерапия.
Иммунотерапия
В 1929 году врачи госпиталя Джонса Хопкинса заметили, что пациенты с туберкулезом почему-то обладают сильной защитой от рака. Туберкулез снижал риск рака почти на 60 %![459] Туберкулез, эндемичная для многих регионов мира болезнь, вызывается медленно растущей бактерией Mycobacterium tuberculosis. Она резистентна к большинству антибиотиков, и даже сейчас основным методом лечения является изониазид, лекарство, открытое еще в 1912 году. Из-за широкого распространения и практической неизлечимости туберкулеза в XIX в. было основано немало санаториев, где пациентов содержали на карантине. Отсутствие эффективного лечения привлекло большой интерес к разработанной в 1921 году вакцине, бацилле Кальмета – Герена (БЦЖ); для нее использовалась бактерия близкородственного вида Mycobacterium bovis.
Исследования на животных в 1950-х гг. показали, что вакцина БЦЖ защищает еще и от рака. К 1976 году исследования доказали, что БЦЖ эффективно лечит начальную стадию рака мочевого пузыря у людей[460]. В 1990 году прямое введение БЦЖ в мочевой пузырь с помощью цистоскопа было одобрено FDA как метод лечения рака мочевого пузыря.
Это звучит потрясающе: 71 % пациентов с раком мочевого пузыря реагировали на БЦЖ-терапию[461] – ныне это первая линия лечения рака мочевого пузыря. Как именно вакцина от туберкулеза помогала против рака мочевого пузыря, было совершенно непонятно. Она работала, и это все, что мы знали. БЦЖ – это мощный стимулятор иммунной системы[462], и она каким-то образом улучшала распознание и последующее разрушение раковых клеток.
В 1992 году случилась еще одна краткая вспышка интереса к иммунотерапии рака, когда разработали терапию интерлейкином 2 (IL-2). IL-2 вызывает настоящее бешенство у T-лимфоцитов, важной части иммунной системы, и в этой «перестрелке» погибают заодно и раковые клетки. Но из-за общей активации иммунной системы IL-2 вызывал также много побочных эффектов: лихорадку, озноб, тошноту и диарею. В конце концов выяснилось, что лечение IL-2 эффективно лишь примерно для 6 % пациентов с меланомой, но около 2 % пациентов умерли от побочных эффектов[463]. К счастью, иммунотерапия рака с тех пор ушла уже далеко вперед от этих первых нетвердых шагов.
Доктор Джеймс Эллисон, лауреат Нобелевской премии, объявил раку личную вендетту: его мать умерла от лимфомы, дядя – от рака легких, а брат – от рака простаты. В 1978 году он решил узнать, как именно T-лимфоциты атакуют опухоли; он стал одним из первопроходцев иммунологии рака задолго до того, как эту отрасль стали считать респектабельной.
В иммунной системе человека задействовано много разных типов клеток. T-лимфоциты – это профессиональные убийцы, смертоносные клетки, специально предназначенные для уничтожения патогенов. Соответственно, организму нужно тщательно контролировать свое смертельное оружие. T-лимфоциты убивают больные или зараженные клетки, но оставляют нормальные клетки в покое. Если T-лимфоциты не контролировать, они могут разрушить весь организм. Аутоиммунные заболевания, например системная красная волчанка или ревматоидный артрит, вызываются избыточной активностью иммунной системы. Цель иммунной системы – убить всех непрошеных гостей, но избежать «дружественного огня». Для этого иммунной системе нужно с большой точностью отличать «собственные» клетки от «несобственных». Здоровая иммунная система чем-то напоминает ядерную ракету: она обладает огромной убойной силой, но ее применение тщательно регулируется. Для этого мы используем как позитивные, так и негативные управляющие сигналы.
Чтобы запустить ядерную ракету, нужно активировать сразу два ключа, чтобы снизить вероятность случайного запуска. Это позитивный контрольный механизм активации; дополнительную защиту обеспечивает еще и негативный контрольный механизм: «аварийный выключатель», который немедленно отменяет запуск в экстренной ситуации. Аварийный выключатель очень любят показывать в голливудских фильмах: герой успевает деактивировать ракету, которая уже готова испепелить густонаселенный город, когда на часах остается всего одна секунда. Примерно так же работают и человеческие T-лимфоциты. Для того чтобы T-клетка сработала, нужна активация сразу двух рецепторов. T-лимфоцит должен одновременно обнаружить опухолевый антиген и второй сигнал, известный как костимулирующий рецептор CD-28.
Когда Эллисон занимался своими исследованиями, никто не подозревал о существовании еще одного слоя защиты: негативного контрольного механизма, «аварийного выключателя». В 1990-х гг. Эллисон начал работать с недавно описанным рецептором – цитотоксичным T-лимфоцит-ассоциированным белком № 4 (CTLA-4), который, как считало большинство ученых, являлся активатором T-лимфоцита. Эллисон совершил настоящий прорыв, поняв, что CTLA-4 – это не активатор, а выключатель. О существовании у T-лимфоцитов аварийного выключателя раньше никогда даже не задумывались[464].
Если поданы сразу оба сигнала включения, то T-лимфоцит переходит в режим Рэмбо и начинает крошить в капусту врагов, особенно раковые клетки. Аварийный выключатель CTLA-4 служил последней контрольной точкой для T-лимфоцитов. Он помогает принять окончательное решение. Если CTLA-4 не задействуется, то T-клетка выпускает свои «ядерные ракеты». Если же выключатель активируется, то иммунная система отключается. Раковые клетки избегают смертоносных T-лимфоцитов, подражая этому сигналу выключения.
Получается, что, если аварийный выключатель вывести из строя, T-лимфоциты должны яростно наброситься на раковые клетки. В 1996 году Эллисон с помощью генной инженерии создал моноклональное антитело, которое блокирует CTLA-4 – оно стало первым в мире ингибитором контрольных точек[465]. В одном из первых экспериментов на животных, введя им лекарство, Эллисон с изумлением увидел, как опухоли буквально растворяются. А вот опухоли у мышей, не получивших антитело, продолжили расти. Эллисон вспоминал: «Эксперимент вышел идеальным: 100 % выживших против 100 % умерших[466]».
Это антитело получило название ипилимумаб; в 2011 году оно было одобрено FDA для лечения метастатической меланомы. То было первое лекарство, которое в принципе улучшило выживаемость на поздних стадиях меланомы, и оно стало удачной проверкой для всей концепции иммунотерапии рака. Более 20 % пациентов с метастатической меланомой, получивших ипилимумаб, были живы и спустя десять лет[467]. Результаты еще более потрясают, если учитывают, что курс ипилимумаба длится всего три месяца. Такая стойкая реакция практически неизвестна в онкологии из-за раздражающей способности рака к эволюции.
Т-лимфоциты – мощное оружие нашей иммунной системы. Чтобы оно сработало, требуется активация сразу двух рецепторов. А еще у Т-лимфоцитов есть аварийный выключатель.
Но CTLA-4 – не единственный аварийный выключатель T-лимфоцитов в человеческой иммунной системе. В 1992 году доктор Тасуку Хондзё из Киотского университета (Япония) независимо обнаружил еще один аварийный выключатель T-лимфоцитов, который называется белком запрограммированной смерти клеток 1 (PD-1). Нормальные здоровые клетки экспрессируют PD-1 на своей поверхности, защищаясь от иммунной атаки. Клетки зародышей, например, покрыты PD-1, который защищает их от иммунной системы матери.
Т-лимфоциты – мощное оружие нашей иммунной системы. Чтобы оно сработало, требуется активация сразу двух рецепторов. А еще у Т-лимфоцитов есть аварийный выключатель.
Раковые клетки используют такой же трюк: они обильно вырабатывают PD-1, чтобы притвориться нормальными клетками и защитить себя от нападения иммунной системы – волк в овечьей шкуре, классический трюк, применяемый, чтобы выжить. Антитело, блокирующее PD-1, выводило из строя аварийный выключатель и помогало T-лимфоцитам атаковать разоблаченные раковые клетки. В 2012 году доказал свою эффективность в борьбе с раком у людей еще один класс ингибиторов контрольных точек, действующий против PD-1; FDA одобрило его в 2014 году. Эти лекарства оказались эффективны против многих разных опухолей, в том числе меланомы, рака легких и рака печени. Хондзё и Эллисон в 2018 году разделили Нобелевскую премию по медицине за «открытие совершенно нового принципа терапии рака»[468]. Возможно, объединив антитела, блокирующие PD-1 и CTLA-4, мы получим еще более эффективный метод лечения[469].
Еще один перспективный метод иммунотерапии – технология под названием «адаптивная пересадка T-лимфоцитов». Из клеток крови пациента извлекают его собственные T-лимфоциты и выращивают их в лаборатории. К T-лимфоцитам прикрепляется противораковая система, которая называется химерным антигенным рецептором (CAR-T), после чего эти клетки вводятся обратно пациенту. Эти активированные смертоносные T-лимфоциты нападают на конкретную раковую опухоль пациента, словно самонаводящиеся ракеты. Первые два метода лечения на основе CAR-T были одобрены FDA в 2017 году: тисагенлеклейцель (для лечения лейкемии) и аксикабтаген цилолейцель (для лечения лимфомы)[470]. CAR-T – это скорее платформа для доставки, чем лекарство, потому что новые химерные антигены можно прикреплять к T-лимфоцитам пациента. В теории CAR-T может дать нам возможность бороться с любым видом рака.
Иммунотерапия имеет несколько явных преимуществ над общепринятыми методами лечения. Во-первых, рак постоянно находится в состоянии динамической эволюции, на которую воздействует окружающая среда, а лекарство атакует статичную цель и не эволюционирует. Соответственно, рак легко обходит лекарство на повороте, развивает к нему резистентность, и дальнейшее лечение этим лекарством уже не эффективно. Усиленный иммунитет – это динамическая система, которой легче уследить за всеми передвижениями рака. Иммунная система может адаптироваться и эволюционировать вместе с раком.
Во-вторых, у иммунной системы есть память, так что, возможно, она может предотвратить рецидив. Когда нам в детстве делают прививку от кори, иммунная система запоминает этот вирус и защищает от него на всю жизнь. Точно так же, возможно, именно этот эффект памяти помог укрепленной иммунной системе продлить жизнь некоторым пациентам с меланомой.
В-третьих, у иммунотерапии меньше побочных эффектов, чем у стандартной химиотерапии, потому что это таргетированный метод лечения. Обычная химиотерапия – это токсичная процедура, которая применяется потому, что убивает раковые клетки чуть быстрее, чем здоровые. Иммунотерапия сама по себе не токсична – разве что для клеток, которые иммунная система определит как чужеродные.
В-четвертых, иммунотерапия – это системный метод лечения, что особенно важно, потому что рак – это системная болезнь. Образование метастазов начинается уже на ранних стадиях болезни, так что системная терапия может вылечить потенциальные микрометастазы по всему организму. Иммунная система может сама навестись на раковые клетки и уничтожить их – ей не требуется ручное наведение, как локальным методам лечения вроде операции и радиотерапии. Кроме того, системная терапия может оказаться эффективной даже на очень поздних стадиях болезни, когда рак уже дал метастазы. Еще на самой заре иммунотерапии Коули заметил, что системный эффект может быть полезен даже на последних стадиях рака.
Есть, впрочем, у иммунотерапии и один серьезный недостаток: недоступность. Иммунотерапевтические препараты стоят заоблачных денег, и многие медицинские компании сомневаются в целесообразности применения этих продвинутых лекарств. В системах со всеобщим охватом услугами здравоохранения возможные траты на спасение нескольких жизней придется сопоставлять с тратами на другие нужды, например дополнительные койки в больницах, оплату дополнительной работы медсестер или ухода на дому. Этот вопрос очень непростой, и его обсуждение лежит вне рамок данной книги, но вскоре он определенно окажется на переднем краю медицинских дискуссий.
Абскопальный эффект
В 2008 году 33-летняя женщина, сделавшая операцию по удалению меланомы, пришла на позитронно-эмиссионную томографию, которая обнаружила у нее новый двухсантиметровый узелок в легком. Рак вернулся. Ей удалили часть легкого и направили на химиотерапию и поддерживающую иммунотерапию ипилимумабом; врачам удалось добиться ремиссии, но лишь на время. В 2010 году обнаружили новые метастатические поражения в селезенке, мышцах груди и оболочке легкого (плевре). Болезненный очаг поражения возле позвоночника лечили с помощью фракционной радиотерапии. Как и ожидалось, метастазы в спине уменьшились, но, что интересно, одновременно уменьшились и метастазы в селезенке и груди, хотя они находились за пределами поля излучения[471]. Как локальная терапия (радиотерапия) могла вызвать системную реакцию на рак, который вторгся уже в несколько разных органов?
Эта история болезни, опубликованная в 2012 году в New England Journal of Medicine, оказалась переоткрытием явления, известного как «абскопальный эффект» и впервые обнаруженного в 1973 году. Термин абскопальный, впервые использованный в 1953 году[472], состоит из латинской приставки ab-, означающей «далекий», и корня scopus («цель»). Абскопальный эффект проявляется вдалеке от предполагаемой цели. Радиотерапия сжигает раковую ткань (и любую другую ткань, которая попадется на пути). Иногда наблюдается неожиданная регрессия метастатических поражений вдали от места лечения[473].
Радиация обычно действует только на клетки, находящиеся внутри облученной области. Но в очень малом проценте случаев раковые клетки вне или даже вдалеке от области облучения тоже реагируют на лечение. Подобный результат был большой редкостью – по крайней мере, до наступления эпохи иммунотерапии. В медицинской литературе с 1969 по 2018 год описаны 94 случая абскопального эффекта, но, что поразительно, половина этих случаев приходится на последние шесть лет – эпоху современной иммунотерапии[474]. В сочетании с иммунотерапией радиотерапия может вызывать эффективную системную противоопухолевую реакцию, которая намного превосходит ожидаемую пользу от двух этих методов лечения, применяемых отдельно. Недавнее исследование выявило этот абскопальный эффект у целых 27 % пациентов с метастатическими твердыми опухолями, проходивших лечение иммунотерапией и радиации[475]. Широкое распространение иммунотерапии превратило абскопальный эффект из атипичного феномена в явление, которое, возможно, принесет пользу более чем четверти всех пациентов с онкологией.
На первый взгляд это явление может показаться очень странным, но эволюционная парадигма рака помогает нам понять, почему абскопальный эффект работает. Радиация повреждает клеточную ДНК и вызывает некроз. Неконтролируемая клеточная смерть расплескивает частицы клеток по тканям, словно сырое яйцо, которое бросили из окна на тротуар. ДНК, обычно тщательно скрываемая внутри ядра, вдруг оказывается раскрыта, и это мощное воспалительное состояние привлекает иммунные клетки, которые начинают разгребать беспорядок. А еще иммунная система получает сигнал на поиск и уничтожение похожих клеток.
Но раковые клетки защищены, потому что скрываются с помощью PD-1 и CTLA-4 и, соответственно, не провоцируют слишком сильной иммунной реакции. Когда пациенты получают и радиотерапию, и иммунотерапию, иммунная система не просто активируется, но и настраивается на убийство именно «разоблаченных» раковых клеток. Абскопальный эффект – результат этой синергии. Локальные повреждения клеток, полученные при радиотерапии, действуют подобно вакцине, нацеливая активированную иммунную систему на определенную ДНК, словно самонаводящуюся ракету. Но очень важно использовать правильную дозировку.
Обычно свободную ДНК вычищает клеточный фермент TREX1. Этот фермент, который не без фантазии назвали в честь тираннозавра Рекса, жадно пожирает любую беспризорную ДНК, чтобы избежать дальнейших проблем. Слишком большая доза радиации активирует TREX1, который уничтожает свободную ДНК, мешает активации иммунной системы и ослабляет абскопальный эффект[476]. Малые дозы радиации, разнесенные во времени (фракционная радиотерапия), реже активируют TREX1 и, возможно, являются более эффективными активаторами абскопального эффекта[477].
В 2019 году были опубликованы результаты первого небольшого контролируемого испытания абскопального эффекта на людях[478]. Всех пациентов лечили иммунотерапией, а затем случайным образом добавляли или не добавляли к ней радиотерапию. У пациентов, получавших радиотерапию, удвоился объективный процесс реакции, а медианная выживаемость увеличилась даже более чем вдвое: с 7,6 до 15,9 месяцев. Из-за небольшого количества участников эти результаты не являлись статистически значимыми, но тем не менее они все равно воодушевляют.
Разница между средним и легендарным спортсменом в том, что последний делает сильнее и своих товарищей по команде. Иммунотерапия – это будущее онкологической медицины, причем не только потому, что эффективна сама по себе, но и потому, что улучшает другие, более старые методы терапии.
Адаптивная терапия
Главная проблема стандартных методов лечения рака не в том, что они не убивают раковые клетки: с этим-то они как раз справляются на отлично. Проблема в том, что у рака появляется резистентность. Химиотерапия, радиотерапия и гормональные средства убивают раковые клетки, но вместе с этим они оказывают давление отбора, которое отдает предпочтение резистентным клеткам. Все эти виды лечения – словно обоюдоострый меч, который может и лечить, и убивать. Эволюционная парадигма рака поднимает важный вопрос: нужно ли вообще искоренять рак полностью, или достаточно будет просто контролировать популяцию его клеток?
В 1989 году ученый-онколог Роберт Гейтенби увлекся идеей эволюции опухолей. Раковые клетки, рассуждал он, вынуждены соперничать за ресурсы. С помощью математических моделей еще с 1920-х гг. описывают рост популяций в тяжелых условиях. Например, уравнения Лотки – Вольтерры моделируют рост популяции зайцев-беляков и рысей, которые на них охотятся. Гейтенби применил эти уравнения к популяциям не зайцев, а раковых клеток[479], став первопроходцем в области математической онкологии.
Популяция инвазивного вида проходит следующие стадии: распространение, размножение, миграцию и эволюцию – точно так же, как рак. Например, вредитель, поедающий посевы, быстро размножается, когда еда легко доступна. Пестициды уничтожают вредителей, но в популяции неизбежно возникает резистентность даже к самым мощным пестицидам (например, печально знаменитому ДДТ). Раковые клетки тоже развивают в себе резистентность даже к самой мощной химиотерапии. Успешное истребление широко распространенных вредителей – большая редкость, потому что пестициды обеспечивают давление отбора, которое отдает предпочтение сопротивляемости к лекарствам. Резистентные вредители имеют меньше конкурентов и процветают.
Давайте предположим, что мы обрызгали миллиардную стаю саранчи пестицидами и уменьшили ее популяцию на 99,9 %, до 1 млн. Этот миллион насекомых не будет ни с кем конкурировать за пищу, и популяция начнет расти экспоненциально. В результате рано или поздно вы получите новую миллиардную стаю саранчи, стойкую к пестицидам. Раковые клетки ведут себя точно так же. Вы можете с помощью химиотерапии убить 99,9 % раковых клеток, но у выживших клеток будет меньше конкурентов и, соответственно, больше ресурсов для процветания. Кроме того, новая популяция раковых клеток будет лучше сопротивляться лечению.
Стандартная мантра лечения при химиотерапии – давать пациенту максимально переносимую дозу лекарства (МПД), то есть настолько много, насколько возможно, чтобы при этом не убить пациента. Когда Гейтенби составил математическую модель этой стратегии, резистентность развивалась практически каждый раз, и в конце концов лечение переставало быть эффективным[480].
В 2014 году Гейтенби протестировал многообещающую новую стратегию – адаптивную терапию, основанную на его математических моделях. Если стратегия «убивающего лечения» не работает в борьбе с метастатическим раком, рассуждал он, то, может быть, сработает стратегия «сдерживающего лечения»? Вместо того чтобы устраивать ковровую бомбардировку максимально переносимой дозой, он стал давать химиотерапию избирательно, только когда активность рака превышала определенный порог – он пытался сдержать, а не искоренить болезнь. Результаты пилотного исследования оказались потрясающими. Адаптивная терапия – использование менее половины МПД дорогого химиотерапевтического средства – улучшила выживаемость на 64 %[481].
Резистентным штаммам рака нужно затрачивать больше ресурсов на поддержание резистентности. Если лекарство не оказывает давления отбора, то резистентные штаммы не получают преимущества: они вынуждены тратить драгоценные ресурсы на сравнительно бесполезное в данных условиях свойство – резистентность. Это лишь предварительные результаты, но они тем не менее указывают нам на инновационные исследования, которые стали возможными благодаря новым парадигмам рака. Возможно, в некоторых случаях нам действительно будет выгоднее контролировать, а не уничтожать рак. Иногда выиграть баскетбольный матч можно, просто раз за разом бросая со средней дистанции, а не каждый раз пытаясь забить слэм-данк[482].
Заключение
Иммунотерапия, абскопальный эффект и адаптивная терапия – вот примеры новых противораковых стратегий, созданных благодаря эволюционной парадигме рака. Технология, лежащая в основе иммунотерапии, революционна, и будущее выглядит светлым, но пока что оно еще не наступило. Несмотря на множество лекарств, одобренных FDA в период с 2002 по 2015 год, общая выживаемость при твердых раковых опухолях увеличилась лишь на 2,1 месяца[483]. Тем не менее впервые за несколько десятилетий появился повод для оптимизма.
Использование уроков, полученных из эволюционной биологии, для понимания рака дает нам новую надежду на будущие методы лечения. Сможем ли мы наконец переломить ход войны против рака? На этот вопрос ответит лишь время, но новые представления о нашем древнем враге обещают, что мы все же увидим свет в конце этого темного-темного туннеля.