Проблема общего знаменателя
В 2000-х гг. УЧЕНЫМ были известны уже сотни генов, которые могут вызывать рак. Новые онкогены и гены-супрессоры опухолей находились буквально везде, где ни посмотри. Как считалось тогда, одной-единственной мутации в любом гене, контролирующем нормальный рост клеток, достаточно, чтобы заболеть раком. Но почему тогда раком болеет вообще не все человечество?
Все наблюдательные исследования сталкиваются с одной и той же проблемой – она носит название проблемы общего знаменателя. Предположим, мы проанализировали данные о 100 великих бейсболистах и обнаружили, что у всех них есть печень. Из этого можно сделать вывод, что обладание печенью делает вас великим бейсболистом. Но это будет логическим заблуждением, потому что многие люди, имеющие печень, не являются великими бейсболистами. Вот это и есть проблема общего знаменателя. Сколько людей, имеющих печень, являются великими бейсболистами, а сколько – не являются?
Если взять 100 образцов раковых опухолей и обнаружить, что во всех ста есть генетические мутации, можно сделать вывод, что генетические мутации – это ключ к развитию рака. Но этот вывод не имеет логического обоснования, потому что нам не хватает еще одной важной единицы информации: общего знаменателя. Если взять 100 образцов тканей, в которых нет рака, и тоже найти во всех них генетические мутации, это явно поколеблет наш вывод – «генетические мутации важны для развития рака». Чтобы по-настоящему оценить важность мутаций для развития рака, нужно сравнить следующие параметры:
Генетические мутации в раковых опухолях
Генетические мутации в тканях, в которых нет рака
Не зная общего знаменателя, мы не сможем оценить важности генетических мутаций. Сколько клеток имеют генетические мутации, но при этом не являются раковыми? Их количество оказалось довольно большим. Целых 4 % ДНК могут иметь мутации, но при этом клетка все равно будет выглядеть и вести себя нормально. Просто замечательная стойкость[119]. Если, по оценкам, у человека около 25 тыс. генов, это значит, что вы можете накопить целую тысячу генетических мутаций и при этом не заболеть раком.
У больных раком действительно отмечается множество мутаций, но не меньше их находят и у тех, кто не болен. У некоторых здоровых людей даже обнаруживают точно такие же мутации, как и у больных раком. Подробный анализ 31 717 случаев рака, проведенный в 2012 году, показал, что «подавляющее число отклонений (если не вообще все), обнаруженных у когорты больных раком, было найдено и у участников эксперимента, не больных раком»[120]. Эти открытия стали новой проблемой для теории соматических мутаций. «Атлас ракового генома» обнаружил множество мутаций, но один важнейший вопрос задан не был: сколько здоровых клеток имеют те же самые мутации раковых сигнальных путей, но не превращаются в раковые? ТСМ предсказывала, что у здоровых клеток должно быть мало критических мутаций или не быть их вовсе. Но это предсказание оказалось совершенно неверным. Генетическое секвенирование образцов кожи, оставшихся после косметической хирургии (и совершенно не пораженных раком), дало потрясающие результаты. Почти в каждом четвертом образце нашли мутации, которые участвуют в развитии раковых опухолей – и тем не менее раковых клеток обнаружено не было[121].
Генетическое секвенирование образцов тканей пищевода, взятое у доноров органов, не болевших раком, дало еще более поразительные результаты. В среднестатистических здоровых клетках людей, не болевших раком, обнаружили «по крайней мере несколько сотен мутаций у людей в возрасте 20–30 лет; в преклонном возрасте этот показатель возрастал более чем до 2 тыс. мутаций на одну клетку»[122]. Например, онкоген NOTCH1, который считается главной мутацией-драйвером для рака пищевода – он содержится примерно в 10 % всех подобных опухолей, – также присутствовал почти в 80 % всех клеток пищевода у пациентов, не больных раком. 80 %! В образцах, взятых у людей средних лет и пожилых, обнаружили 2055 мутаций в одном только этом онкогене, но ни одна из них не сделала клетку раковой. Иными словами, «семя» было на месте, но рак из него так и не вырос.
Эти данные указали нам на простой, но поразительный факт: гипотеза, что одна-единственная мутация онкогена или гена-супрессора опухоли заставляет клетку превратиться в раковую, – слишком упрощенная. Теория соматических мутаций игнорировала проблему общего знаменателя. Но даже это было не единственной проблемой. Генетические мутации – это непосредственная, а не глубинная причина рака.
Непосредственные и глубинные причины
Для любого рационального лечения болезни необходимо знать ее глубинную причину (или, иначе, этиологию). Между глубинной причиной и финальным результатом лежат промежуточные шаги, называемые непосредственными причинами. Они обычно сразу очевидны. Глубинная причина болезни обычно считается ее «настоящей» причиной, и зачастую для ее выявления требуется мышление высокого уровня.
Например, печеночная недостаточность вызывается фиброзным поражением печени, известным как цирроз. Эта информация верна, но не слишком полезна. Нам необходимо знать, чем вызывается сам цирроз. Если вы знаете, что цирроз печени вызывается вирусом гепатита C, то можно назначить пациенту противовирусное средство, чтобы вылечить его. Если вы знаете, что цирроз печени вызывается алкоголем, то можно посоветовать пациенту отказаться от спиртного. Печеночная недостаточность вызывается циррозом – это совершенно верно, но цирроз – лишь непосредственная причина. Для успешного знания нужно знать основную, глубинную причину.
Такой подход применим для решения большинства проблем – не только в медицине. Например, самолет разбивается, когда сила тяготения превышает подъемную силу. Из этого упрощенного анализа можно сделать вывод, что ключ к предотвращению авиакатастроф – повысить подъемную силу (сделать большие крылья) или уменьшить силу тяготения (снизить вес самолета). Но оба этих решения, по сути, бесполезны, потому что борются только с непосредственной, а не с глубинной причиной.
Чтобы понять проблему, нужно подняться на один уровень логического мышления выше. Почему сила тяготения превысила подъемную силу? Можно составить список всех возможных неисправностей самолета: трещины в крыле, трещины в хвосте, отказ двигателя, отказ электрооборудования. Так мы узнаем, как разбился самолет (непосредственная причина), но так и не узнаем, почему. Почему случились все эти проблемы? Глубинной причиной могли стать плохое техническое обслуживание, плохая подготовка пилота, ненастная погода или многие другие факторы.
Решение, направленное на борьбу с глубинной причиной, например качественное техобслуживание, улучшение подготовки пилотов или более точное прогнозирование погоды, является высокоэффективным. А вот увеличение крыльев, снижение веса или повышение мощности двигателя – нет. Высокоуровневый анализ причин помог найти эффективное решение. Борьба с глубинной причиной успешна, а вот с непосредственной – нет. Как это все связано с раком? Генетические мутации – это непосредственная причина рака. Что заставляет эти мутации происходить?
Исследователи рака тратят огромные ресурсы, чтобы составить каталог тысяч различных мутаций. При раке легких, например, бывают мутации в онкогенах AKT1, ALK, BFAF, EGFR, HER2, KRAS и NRAS. Мы знаем, как развивается рак, но не знаем, почему. Все это – лишь непосредственные, а не глубинные причины. Если я спрошу вас «Что вызывает рак легких?», что вы ответите: «Рак легких вызывает мутация гена AKT1» или «Рак легких вызывает курение»? Неважно, какие именно мутации вызывает сигаретный дым, если мы знаем глубинную причину. Я смогу спасти намного больше жизней, зная, что рак легких вызывается курением, чем зная список всех разнообразных мутаций, происходящих при раке легких. Отказ от курения – это одна из самых успешных мер борьбы против рака, имеющихся в нашем арсенале.
После того как мы идентифицировали профессиональный риск, который был глубинной причиной рака (например воздействие сажи или асбеста), профилактические меры значительно снизили заболеваемость. После того как мы идентифицировали вирусные и инфекционные глубинные причины рака, профилактические меры (например вакцинация от гепатита B и папилломавируса, улучшенные санитарные условия) тоже снизили заболеваемость. Мы нашли глубинные причины, а не специфические генетические мутации рака печени, шейки матки или желудка. Лечение глубинной, а не непосредственной причины – ключ к успеху в борьбе практически со всеми человеческими заболеваниями.
Раковые опухоли имеют множество мутаций – в этом сомневаться не приходится. На составление их полного каталога мы потратили не одно десятилетие. Но почему эти мутации накапливаются? Какова их движущая сила? Парадигма рака 2.0 утверждает, что эти мутации накапливаются чисто случайно. Известные глубинные причины рака (химические вещества, радиация, микробы) повышают скорость мутации, и в некоторых клетках случайным образом накапливаются мутации, характерные для рака. Опять-таки бесконечное количество мартышек, случайно стучащих по клавишам бесконечного количества пишущих машинок, рано или поздно напечатают «Войну и мир».
Это один из фатальных недостатков теории соматической мутации. Мутации накапливались, но вот их появление было отнюдь не случайным. Учитывая, что для роста раковой опухоли требуются сотни мутаций, начинало казаться, что эти мутации целенаправленные и скоординированные.
Клетки похожи на тщательно собранные и отстроенные часы. У каждой детали есть свое назначение. Если вы случайно открутите какой-нибудь винт, это вряд ли улучшит работу часов. С куда большей вероятностью вы в них что-нибудь сломаете. Случайная мутация в клетке, скорее всего, окажется вредной или даже смертельной. Таким образом, вероятность того, что клетке повезет, и в ней случайным образом накопятся 200 мутаций, которые ее не убьют, а наоборот, даруют ей сверхспособности, чуть меньше, чем шансы, что я выиграю лотерею Powerball[123].
Скорость мутации генов у среднестатистического человека очень мала – намного меньше, чем необходимо для развития такого количества раковых опухолей. Процесс случайной сборки 50, а то и 200 генетических мутаций с полезными свойствами настолько невероятно сложен, что рак должен быть невероятно редкой болезнью. Но рак – совсем не редкое заболевание. Он очень широко распространен – в США это вторая по распространенности причина смерти. Примерно у 50 % населения к 80 годам появляются аденомы толстой кишки (предраковые опухоли)[124]. У 80 % мужчин старше 90 лет наблюдаются симптомы рака простаты[125]. Риск развития рака груди в течение жизни есть у каждой девятой женщины.
Что является движущей силой накопления генетических мутаций, вызывающих рак?
Есть у теории соматических мутаций и еще один фатальный недостаток. Если все мутации в раковых клетках накапливаются случайным образом, почему у всех раков наблюдаются практически одинаковые отличительные черты? Чтобы стать раковыми, клетки должны накопить целый ряд особых новых способностей. Мы уже обсуждали четыре отличительных особенности раковой клетки: она растет, становится бессмертной, перемещается по организму и использует эффект Варбурга. Каким образом у всех раковых опухолей в истории случайным образом появлялись именно эти чудесные способности? Почему 200 разных случайных мутаций дают один и тот же результат? Если мартышки, стуча по клавишам машинок, напечатают 100 экземпляров «Войны и мира» и при этом ни одного, скажем, «Преступления и наказания», это значит, что они не просто случайно забавлялись, а пытались напечатать «Войну и мир». Соответственно, клетки тоже пытаются стать раковыми.
Сегодня доказано, что мутации в раковых клетках – это не трагическая случайность. Ведь у всех раков наблюдаются одинаковые отличительные черты.
Если у одной авиалинии разбиваются сотни самолетов в год, а у другой – ни одного, то в этих крушениях нет ничего случайного. Если говорить о раке, то асбест вызывает повреждения ДНК, генетические мутации, а также рак, который называют мезотелиомой, но он не вызывает, скажем, рака груди или кишечника. Кроме асбеста, мезотелиому не вызывает почти больше ничего. Так что генетический урон, наносимый асбестом, явно не случаен.
При раке идет тщательный отбор по отличительным особенностям. Что-то заставляет онкогены и гены-супрессоры опухолей мутировать таким образом, чтобы клетка могла бесконтрольно расти, передвигаться, стать бессмертной и использовать эффект Варбурга. Мы сделаем следующий огромный шаг вперед в парадигме рака, когда поймем, что вызывает эти изменения.
Сегодня доказано, что мутации в раковых клетках – это не трагическая случайность. Ведь у всех раков наблюдаются одинаковые отличительные черты.
Смехотворный редукционизм
Теория соматических мутаций проста, убедительна, элегантна и по большей части неверна. В 2002 году ученые-онкологи Хан и Вейнберг опубликовали в New England Journal of Medicine статью, где отмечали: «Реальная работа по исследованию молекулярных основ рака в целом разочаровала. Вместо того чтобы найти небольшое количество генетических и биохимических детерминантов, работающих внутри раковых клеток, молекулярный анализ раковых опухолей у людей обнаружил ошеломительно сложный набор подобных факторов»[126]. Следующая парадигма рака должна будет осмыслить этот ошеломительно сложный набор.
Главный вопрос, который нужно задать для оценки любой парадигмы рака, следующий: можно ли с ее помощью разработать революционные методы лечения? Теория соматических мутаций началась с невероятных достижений – разработки великолепных препаратов, иматиниба и трастузумаба, – но эти прорывы оказались исключениями, а не правилами. С тех пор разработка успешных методов лечения, основанных на генетической парадигме рака, практически застопорилась; по самым снисходительным оценкам, количество по-настоящему полезных генетических таргетированных лекарств равно пяти. Думаю, мы все можем согласиться, что пять лекарств за 50 лет генетических исследований трудно назвать победой в войне против рака.
Генетические таргетированные противораковые средства столкнулись и с еще одной проблемой: резистентностью к лекарствам. Если генетическая цель постоянно меняется, как можно разработать эффективную терапию? Как только вы разрушите один сигнальный путь, рак просто найдет другой. Рак может активировать разные гены, чтобы обойти тот сигнальный путь, что мы попытались перекрыть. Мы атакуем сильную, а не слабую сторону рака. Раковая опухоль может содержать не одну сотню мутаций. Заблокировав одну-единственную мутацию, мы вряд ли сможем остановить рост опухоли, потому что у нее останется еще 99 других мутаций. Рак может с помощью мутаций обойти практически любое препятствие, которое мы поставим перед ним, потому что именно это рак умеет лучше, чем что-либо другое.
Теория генетических мутаций может объяснить механизм – иными словами, как растет раковая опухоль, – но она не может дать ответа на фундаментальный вопрос: почему эти гены мутируют. ТСМ потерпела неудачу, потому что она сосредоточена исключительно на внутренних проблемах – наших генах, а не на внешних – окружающей среде. Но множество факторов окружающей среды оказывает очевидное влияние на риск рака. Семя очень важно, но плодородная почва – еще важнее.
Парадигма рака 2.0 относится к раку как к генетической лотерее, но рак – это не просто вопрос везения или невезения. Большинство известных факторов риска рака – это факторы окружающей среды, а не наследственность. Курение табака. Радиация. Инфекции. Последняя великая неизведанная граница онкологии: рацион питания. Хорошая новость состоит в том, что мы можем контролировать большинство этих факторов.
Теория соматических мутаций – это практически учебный пример на тему «как за деревьями не увидеть леса». Вы настолько погрязаете в мелких деталях, что перестаете видеть ситуацию целиком. Если вы стоите посреди леса, он выглядит не слишком-то впечатляюще. Вот дерево. Вот еще дерево. Вот третье. Что в этом такого? Но если вы посмотрите, например, на Йосемитский национальный парк с вертолета, красота леса вас поразит.
Или давайте рассмотрим еще одну аналогию. Вам дали задание: узнать, почему Декларация о независимости США имела такое большое значение, и для этого вы начинаете внимательно изучать каждую отдельную букву – точно так же, как исследователи рака изучают каждую отдельную генетическую мутацию. Вы создаете «Полный буквенный атлас» по образцу «Атласа ракового генома». Буквы A, E и T в английском тексте Декларации о независимости встречаются, допустим, по несколько сотен раз, а вот букв Z и X практически нет. Поможет ли эта утомительная работа вам понять, какую роль сыграла Декларация о независимости США в мировой истории? Нисколько.
В науке такой подход называют «смехотворным редукционизмом». Если свести любую проблему к ее самым малым составляющим, вы ни за что не увидите большой картины. Вы не сможете разобраться, почему в час пик возникла пробка, если тщательно отследите все нажатия педалей газа и тормоза в каждом автомобиле. Да, именно сочетание отдельных разгонов и торможений машин привело к пробке. Но знать все до таких мелочей просто не нужно. Все эти действия не были случайными. Почему эти водители тормозили и разгонялись?
Точно так же нельзя понять рак, составив тщательный каталог тысяч мутаций в генах-супрессорах опухоли («тормозах») и онкогенах («акселераторах»). Да, все эти отдельные мутации вместе привели к появлению раковой опухоли. Но знать такие подробности обычно бесполезно.
Следуя теории соматических мутаций, мы посмотрели на рак в слишком большом приближении – на уровне отдельных генов – и нашли там абракадабру: тысячи разных мутаций, разбросанных по сотням онкогенов и генов-супрессоров опухолей. Эта абракадабра нисколько не помогла нам разобраться в полной истории. Каждая мутация описывает крохотный кусочек головоломки, а неустанное составление каталога мутаций лишь высасывает силы из других направлений исследований рака.
Настаивать, что рак – это болезнь накопившихся генетических мутаций, – то же самое, что настаивать, что Декларация о независимости США – это набор английских букв. Да, формально это определение верно – и что? Как оно помогает нам понять рак?
Заключение
Теория соматических мутаций действительно помогла нам продвинуться в понимании рака, но совсем не так, как мы ожидали. Вместо того чтобы расшифровать генетическую компоненту рака, мы обнаружили огромное количество генетических мутаций, которое лишь дезориентирует. Клетки одной опухоли из кишечника содержат примерно 100 разных генетических мутаций, причем у разных пациентов эти мутации совершенно разные[127]. По подсчетам, проведенным в некоторых исследованиях, в опухолях, вызванных раком кишечника, задействовано до 11 тыс. мутаций[128]. ТСМ попыталась осмыслить эти неожиданные открытия, на лету добавив несколько модификаций. Одни мутации, «драйверы», считались важными, другие, «пассажиры», – нет. Опухоль состояла не из генетических клонов исходной клетки – клоны со временем эволюционировали. И так далее, и так далее. С каждой итерацией ТСМ все больше усложнялась и в конце концов перестала быть простой, элегантной теорией, обрастая многочисленными неуклюжими, кое-как сколоченными вместе добавлениями.
И под весом этих добавлений теория соматических мутаций в конце концов обрушилась. Никакие дальнейшие изменения уже не могли объяснить известных фактов о раке. Хуже того, с ее помощью удалось получить лишь горстку эффективных методов лечения. Терапия рака безнадежно отставала от практически всех других областей медицины, а пациенты умирали. Пришло время наконец встать с прокрустова ложа.