[46]. Обычно ядро клетки – это крепкий полый шар со стенкой из жиров и белков, внутри которого плавает ДНК. При прогерии, однако, один из белков, из которых состоит стенка ядра, имеет неправильную форму. Обычно этот белок служит своеобразной балкой, которая поддерживает ядро клетки и придает ей круглую форму. Тысячи этих белков делают из ядра аккуратный шарик. Но если у этих белков неправильная форма, ядро клетки становится нестабильным и превращается в подобие сдутого футбольного мячика. Вот из-за чего повреждается ДНК. У пациентов с прогерией развиваются самые разные проблемы, и они быстрее стареют. Поскольку больные прогерией так быстро стареют, а болезнь вызывается повреждением ДНК, многие ученые считали, что нормальный процесс старения тоже вызывается в основном повреждением ДНК. Однако если посмотреть на прогерию внимательнее, то мы увидим, что эта болезнь вовсе не имитирует нормальный процесс старения. Больные прогерией страдают от некоторых типичных симптомов старения, например, облысения, сердечно-сосудистых заболеваний и артрита, но у них не бывает болезней Альцгеймера или Паркинсона, проблем со слухом или зрением, ослабления иммунной системы, повышения жиров в крови или катаракты. Иными словами, симптомы прогерии до определенной степени напоминают симптомы старения, но многие типичные симптомы и болезни, связанные со старением, не проявляются.
Повреждение ДНК – это не единственная причина, по которой мы стареем. В этом участвуют и другие процессы: сахарные поперечные связи, агломерация белков и дефекты митохондрий. Эти процессы развиваются десятилетиями. Поскольку больные прогерией не доживают и до двадцати лет, у них не накапливается, например, достаточно сахарных поперечных связей для образования катаракты, или достаточно белковых агломераций в мозге, которые вызывают болезнь Альцгеймера. Тем не менее больные прогерией действительно выглядят как старики, потому что и при прогерии, и при нормальном старении результат примерно одинаков: массовое отмирание клеток. Но вот причины у этого разные: при прогерии клетки умирают из-за коллапса ядер, а при нормальном старении клетки умирают из-за накопления белков, дефективных митохондрий или поперечных связей.
Болезни, подобные прогерии, показывают, что повреждения ДНК – это еще не вся история. Далеко не вся, потому что то, что происходит вокруг ДНК, тоже очень важно. Эти процессы определяют, какие части ДНК активны и, соответственно, передают инструкции по сборке определенных белков. Давайте я объясню это подробнее. ДНК скручена в тугую пружину внутри ядра клетки. Она навивается вокруг специальных «катушек» (которые состоят из белков). Эти «катушки» определяют, насколько туго скручиваются те или иные участки ДНК. Чем менее туго скручена ДНК, тем она активнее и лучше передает инструкции по сборке белков. Когда мы стареем, этот процесс перестает работать гладко. Некоторые участки ДНК слишком сильно разворачиваются, другие, напротив, слишком сильно скручиваются. В результате клетка функционирует уже не так хорошо, как должна. Наука, изучающая скручивание и раскручивание ДНК, называется эпигенетикой, и это очень интересная развивающаяся отрасль. (Существуют и другие эпигенетические механизмы, но они лежат за пределами тематики этой книги). Эпигенетика объясняет, почему повреждение ДНК – лишь часть истории. То, что происходит вокруг ДНК, скорее всего, даже важнее.
Кроме того, определенную роль в старении играет и еще один связанный с ДНК процесс: укорачивание теломер. Теломеры – это части ДНК, но не простые: это конечные участки цепочек ДНК. Теломеры не дают нитям ДНК развязаться. ДНК в ядре клетки можно сравнить с коллекцией ниток. В каждом ядре клетки содержится 46 связок ниток – 46 цепочек ДНК. Одну связку ниток ДНК называют хромосомой. Если взять одну связку ниток и развернуть ее, получив одну большую нитку, то на ее концах вы найдете теломеры. Теломеры входят в ДНК, но не содержат никаких инструкций для сборки белков.
Какова функция теломер? Теломеры не дают ниткам ДНК развязаться на концах. Их можно сравнить с маленькими пластиковыми наконечниками на концах шнурков для ботинок, которые не дают им распуститься. Природа изобрела такие наконечники – теломеры – для нашей ДНК. Какую роль они играют в старении?
Каждый раз, когда наши клетки делятся, теломеры становятся чуть короче. Это происходит потому, что клеточным механизмам приходится развязывать все эти связки ниток, чтобы скопировать их, а в процессе они «забывают» маленькую частичку в конце. После определенного количества делений клетки (обычно – около 60) теломеры становятся настолько короткими, что больше не обеспечивают надежной защиты: ДНК начинает развязываться и становится нестабильной, подобно растрепанному шнурку, с которого слетел наконечник. Развязанная, нестабильная ДНК не может функционировать нормально, потому что именно в ДНК содержатся инструкции по сборке всех белков, поддерживающих жизнь в клетке.
Теломеры – это наконечники цепочек ДНК, или хромосом (связок нитей). Чем чаще делятся клетки, тем больше укорачиваются теломеры.
Теломеры можно считать своеобразным механизмом обратного отсчета. С каждым новым отсчетом – делением клетки – клетка все ближе приближается к смерти, потому что теломеры укорачиваются. Зачем природа создала такую систему? Разве не было бы лучше, если бы теломеры никак не менялись, и наши клетки всегда оставались молодыми и здоровыми?
Главная причина существования теломер состоит в том, что они защищают нас от рака. Теломеры функционируют как защитный механизм. Давайте предположим, что клетка превращается в раковую и начинает неконтролируемо делиться. Это приведет к очень быстрому укорочению теломер (они становятся короче с каждым делением клетки), после чего ДНК клеток растреплется, и раковые клетки самоуничтожатся. Таким образом, этот механизм постоянно защищает нас от образования новых раковых клеток. Каждый день в организме формируются тысячи раковых клеток, которые погибают благодаря этому защитному механизму. Но даже этот механизм не идеален. Иногда мутации (новые характеристики) позволяют раковым клеткам избежать гибели, вырабатывая белок, автоматически удлиняющий теломеры. Этот белок, теломераза, не дает теломерам укорачиваться после каждого деления клетки и позволяет раковым клеткам делиться бесконечно, по сути, становясь бессмертными.
Некоторые полипы и черви тоже вырабатывают теломеразу, благодаря чему не стареют и становятся практически бессмертными. У людей теломераза вырабатывается только в репродуктивных клетках, благодаря чему они всегда остаются молодыми (также теломераза иногда вырабатывается в лейкоцитах, когда им приходится делиться чаще). Как мы уже убедились раньше, половые клетки должны оставаться молодыми, потому что дети должны рождаться свежими и юными, а не с болезнью Альцгеймера и больным сердцем.
Существует несколько врожденных болезней, при которых люди рождаются с очень короткими теломерами. Это несправедливо, потому что вам приходится начинать жизнь с обратным отсчетом, который начинается сразу с середины. Представьте себе кухонный таймер: для одного человека он стоит на 60 минутах, для другого – на 40 или даже на 10. При мягкой форме этой болезни у пациентов теломеры средней длины. У них часто развивается болезнь, известная как легочный фиброз. Их легкие заполняются соединительной тканью, вызывающей одышку и кашель. С прогрессом заболевания больные не могут отдышаться, и им все время кажется, что они сейчас задохнуться. А еще они практически ничем не могут заниматься, потому что очень быстро начинается одышка. Быстро делящиеся клетки, которые делают ткани легких гибкими, быстро умирают из-за укороченных теломер, и легкие становятся неэластичными, затрудняя дыхание. Легочный фиброз начинается в 40–50 лет: обычно это слишком ранний возраст для дегенерации легких. Впрочем, стоит указать, что лишь около 10 процентов случаев легочного фиброза вызывается укорочением теломер; другие формы заболевания вызываются, например, аутоиммунными заболеваниями или кремниевым порошком.
Легочный фиброз развивается, когда у вас умеренно короткие теломеры. Если вы родитесь с очень короткими теломерами, в молодости, а иногда даже в детстве проявятся другие симптомы. Одна из таких болезней – врожденный дискератоз. Дети с этой болезнью седеют и лысеют в очень молодом возрасте. Их кожа быстрее стареет, равно как и соединительная ткань в легких и печени. У них деформированные ногти, которые часто отваливаются (ногти состоят из быстро делящихся клеток). Их иммунная система тоже быстро приходит в упадок: иммунные клетки быстро делятся (каждый час организм вырабатывает миллиарды иммунных клеток), так что их теломеры быстро укорачиваются. Иммунные клетки – это лейкоциты, циркулирующие в крови и отлавливающие вредоносных микробов – бактерии, вирусы и паразитов. С каждым делением теломеры в лейкоцитах становятся короче, а у людей, уже родившихся с короткими теломерами, лейкоциты довольно быстро перестают вырабатываться вообще. У пациентов часто уже к десяти годам плохо функционирует иммунная система, что делает их более уязвимыми к инфекциям и раку (иммунная система еще и зачищает раковые клетки). У людей с нормальными теломерами такое происходит не раньше, чем годам к 70.
Как часто бывает в медицине, даже это еще не самое худшее. Люди с синдромом Хойераала-Хрейдарссона рождаются с еще более короткими теломерами, чем при врожденном дискератозе. Симптомы проявляются в еще более раннем возрасте: уже в первый год жизни у детей накапливается соединительная ткань в органах, выпадают волосы, они страдают от инфекций из-за неработающей иммунной системы и проблем с ногтями и кожей. Болезнь воздействует также на мозг и глаза. Обычно такие дети живут недолго.
Когда теломеры слишком коротки, они вызывают множество симптомов, которые мы видим при нормальном старении, например, седые волосы и ухудшение работы иммунной системы. Однако некоторые ученые не уверены, что теломеры играют важную роль в процессе старения. Есть клетки, которые делятся очень мало, например, мышечные и нервные, так что их теломеры не очень сильно укорачиваются. Тем не менее эти клетки стареют. Кроме того, есть животные, – например, мыши, – у которых продолжительность жизни маленькая, но теломеры длиннее, чем у людей. Можно было бы предположить, что клетки мышей благодаря длинным теломерам смогут делиться дольше и обеспечить более долгую жизнь. Тем не менее мыши живут лишь два года, а люди – около 80 лет.