ытать, может уйти много лет. Лишь те средства, которые специалисты сочтут наиболее потенциально эффективными, испытываются на людях, хотя девять из десяти лекарств-кандидатов отсеиваются на этой последней стадии проверки, оказываясь токсичными или неэффективными. Это колоссальная трата денег, ведь на клинические испытания уходит львиная доля средств, требуемых для того, чтобы вывести новое лекарство на рынок. (В среднем общие затраты для одного лекарства – от ста миллионов до миллиарда долларов.) Все отчаянно нуждаются в новых лекарствах – те, кто страдает от недугов, те, кто их лечит, а также те, кто вкладывает астрономические суммы в развитие методов лечения. Как ускорить разработку новых лекарственных средств?
В прошлом многие лекарства открывали благодаря счастливой случайности. Так, первым антипсихотиком стал хлорпромазин, в США он известен под коммерческим названием «торазин». Вещество относится к классу фенотиазинов, первые представители которого синтезировались еще в XIX веке химиками, пытавшимися создать новые красители для текстильной промышленности. В 1891 году Пауль Эрлих обнаружил, что одно из таких веществ можно использовать для лечения малярии. Во время Второй мировой войны французская фармацевтическая компания Rhône-Poulenc (прародительница нынешней Sanofi-Aventis) протестировала многие фенотиазины в поисках новых противомалярийных препаратов; однако не удалось найти ни одного эффективного средства, и химики переключились на антигистаминные препараты. (Их часто принимают при аллергии.) А потом один терапевт обнаружил, что фенотиазины способны усиливать действие анестетиков, применяемых при хирургических операциях. Исследователи из Rhône-Poulenc начали проверять эти вещества на их пригодность к этой новой сфере применения и вскоре поняли, что хлорпромазин будет здесь эффективен. Прописывая это средство своим пациентам в качестве успокаивающего, психиатры обнаружили, что особенно хорошо оно ослабляет симптомы различных психозов. К концу 1950-х хлорпромазин уже применялся во множестве психиатрических лечебниц по всему миру.
Первые антидепрессанты, ипрониазид и имипрамин, удалось открыть примерно в то же время, и эти истории тоже непросты и запутанны. Так, ипрониазид создали для лечения туберкулеза, но обнаружился неожиданный побочный эффект: препарат делал пациента беспричинно довольным. Психиатры в конце концов осознали, что этот эффект препарата можно использовать для лечения страдающих депрессией. Между тем швейцарская компания J. R. Geigy (предшественница компании Novartis), прослышав об успехах фирмы Rhône-Poulenc с хлорпромазином, решила не отставать от конкурентов и, сыграв на опережение, поискать собственное антипсихотическое средство. Они попробовали испытать имипрамин, который химики синтезировали путем модификации фенотиазина. Полученное вещество не помогало при психозах, но, к счастью, оказалось, что оно ослабляет депрессию.
Так что на самом деле ученые не пытались специально разработать эти первые антипсихотические препараты и антидепрессанты. Им просто хватило везения и внимательности; по сути, они случайно натолкнулись на них в 1950-е годы – в этот золотой век фармацевтики. В более поздние времена всё больший энтузиазм вызывали «рациональные» методы поиска новых лекарств, основанные на нашем нынешнем понимании биологии и нейронауки. Как же работают такие методы?
Вспомним: клетки состоят из весьма разнообразных биологических молекул, вовлеченных во множество разновидностей жизненных процессов. (Выше я уже упоминал один из важных классов таких молекул – белки: их синтез происходит на основе «плана», заложенного в генах.) Лекарство – искусственно синтезированная молекула, взаимодействующая с «естественными» молекулами клетки. В идеальной ситуации, согласно принципу волшебной пули, лекарство должно взаимодействовать лишь с определенным типом биомолекул, но не с молекулами остальных типов.
Следовательно, процесс рационального поиска новых медикаментов должен начинаться с выяснения того, какие биомолекулы ответственны за дисфункции, возникающие при болезни. Ученые уже начали выявлять многие из таких биомолекул, которые могут служить мишенями для тех или иных схем лечения. Темпы обнаружения таких мишеней увеличились с появлением геномики, вселяя всё больший оптимизм в сердца тех, кто надеется отыскать новые лекарства рациональными методами.
Как только мишень для будущего лекарства выявлена, следует найти искусственные молекулы, которые могут с ней связываться по принципу «ключ – замок». Ученые синтезируют широкий спектр веществ-кандидатов, основываясь на догадках, подкрепленных фактами и закономерностями. Затем эти вещества проверяются эмпирическим путем. Если какое-то из веществ действительно поражает мишень, структуру синтезируемого вещества совершенствуют, постепенно усиливая его связывание с мишенью. Первую стадию разработки нового лекарства осуществляют химики.
Ненадолго перепрыгнем вперед, к последней стадии – проверке лекарства на людях. За эту стадию отвечают врачи, они дают исследуемые вещества больным, чтобы проверить, будут ли ослабляться симптомы. Ни экономические, ни этические соображения не позволяют сразу тестировать новое лекарство на человеке, если предварительно нет веских оснований полагать, что оно, скорее всего, безопасно и эффективно. Но даже при соблюдении этих условий девять из десяти веществ-кандидатов отсеиваются именно на этой стадии (как я уже отмечал ранее), а для заболеваний центральной нервной системы доля отвергаемых препаратов еще выше. Эта удручающая статистика позволяет предположить, что между первой и последней стадиями разработки новых лекарств происходит что-то не то. Как еще до проверки на человеке с большей уверенностью предсказать, что вещество-кандидат не только эффективно связывается со своей мишенью в пробирке, но и будет эффективно при лечении данного заболевания? Если удастся находить больше экспериментальных свидетельств такой эффективности или же находить более надежные свидетельства, новые препараты будут разрабатываться быстрее и дешевле.
Один из методов здесь состоит в том, чтобы сначала испытать вещество на животных. Но отыскать подходящую «животную модель» для психического заболевания еще труднее, чем для других видов болезней. Как я уже говорил, для создания «мышиных моделей» аутизма и шизофрении учение используют генетические механизмы. Но мыши, скорее всего, не настолько похожи на людей, чтобы у зверьков действительно могли развиваться эти заболевания, так что некоторые исследователи намереваются разрабатывать модели с привлечением приматов.
Лекарства можно проверять и на моделях заболеваний in vitro. Один из вдохновляющих подходов основан на применении стволовых клеток, которые (как я уже отмечал) можно вырастить из клеток кожного покрова пациента и затем перепрограммировать так, чтобы при делении они давали нейроны. Я уже описывал планы трансплантации этих нейронов в мозг пациента для лечения нейродегенеративных заболеваний. Еще один путь – держать эти нейроны живыми in vitro и использовать их для тестирования новых лекарств. Выращенные таким способом нейроны генерируют нервные импульсы и передают послания через синапсы, совсем как в мозгу. А следовательно, их можно использовать для изучения процессов воздействия лекарств на соответствующие функции мозга. Впрочем, схема подключения этих «пробирочных» нейронов существенно отличается от схемы подключения нейронов в реальном живом мозгу, так что модели in vitro могут оказаться бесполезными при исследовании психических расстройств, вызванных коннектопатиями.
И наконец, можно «очеловечить» животные модели, выращивая человеческие нейроны из стволовых клеток и затем пересаживая их в мозг животного. Возможно, это позволит получить более удачные животные модели, чем при традиционном подходе, когда в геном животного встраивают дефектные гены человека. Ученые уже сейчас применяют такие стратегии для создания «очеловеченных» моделей на основе лабораторных мышей – пусть и для лечения не психических расстройств, а других заболеваний.
Параллельно созданию новых моделей in vitro и животных моделей мы должны также постараться понять, как оценивать успех и неуспех проверки потенциальных лекарств на этих моделях. Напрашивающийся подход для животных моделей – ввести подопытному зверьку препарат и затем количественно оценить вызванные лекарством изменения в поведении животного. Чтобы сделать это, нужно как-то суметь пронаблюдать определенные формы поведения животных, аналогичные проявлению симптома того или иного психического расстройства человека. Но такие формы поведения найти нелегко. (Что это такое – мышь-психопатка?) Вот почему не очень-то очевидно, как оценивать потенциальные лекарства, следя за поведением подопытных животных, которым это лекарство ввели.
Нет ли другого способа тестирования? Препараты для борьбы с нейродегенеративными расстройствами (например, с болезнью Паркинсона) можно проверять на эффективность предотвращения гибели нейронов у животных, служащих модельными объектами для таких заболеваний. Опять же, не исключено, что лучше оценивать лекарства от аутизма и шизофрении, наблюдая их воздействие на нейропатологии, а не на поведенческие симптомы. Но такой подход сейчас нельзя применить, ведь пока мы не смогли выявить четкие и недвусмысленные нейропатологии, связанные с этими заболеваниями. Если выяснится, что аутизм и шизофрению вызывают коннектопатии, важно будет выявить аналогичное «неправильное подключение» нейронов у животных моделей. И тогда лекарства можно будет проверять на эффективность предотвращения или коррекции неправильного подключения. Чтобы этот подход удалось применить на практике, мы должны ускорить развитие технологий коннектомики, дабы получить возможность быстро сравнивать большое количество мозгов животных.
Я уже говорил, что изучение психических заболеваний без помощи коннектомики похоже на исследование инфекционных болезней без помощи микроскопа. Такое же утверждение, на мой взгляд, применимо и к разработке новых методов лечения. Если вы не можете даже увидеть коннектопатию, вы неизбежно столкнетесь с трудностями при поиске методов ее предотвращения или коррекции. Более того, изучение молекул, участвующих в