Планам Екатерины Медичи не суждено было осуществиться ещё и в связи с поведением самой Маргариты: весной 1570 г. французский двор заговорил о её близости с герцогом Генрихом де Гизом, блестящим кавалером, будущим главой Католической Лиги и претендентом на трон. Хотя Маргарита в своих мемуарах отрицает всякую связь с герцогом и Гизами вообще, её тщательно продуманное объяснение, похожее на оправдание, можно подвергнуть сомнению: «Я никогда не говорила о замужестве, и меня никогда не посвящали в этот замысел, иначе я сразу бы известила о нём королеву-мать». Мемуаристы того времени запечатлели эти события в ином свете. Семья Гизов, видимо, делала неофициальную попытку посватать принцессу из королевского дома, так как при благоприятном исходе родство с Валуа изменило бы социальный статус этой фамилии, усилило бы её амбиции и стало бы важным аргументом в борьбе за трон. К тому моменту Гизы стали самой могущественной и влиятельной фамилией Франции, связанной родством с шотландским королевским домом (Мария де Гиз, тётка Генриха де Гиза, была замужем за Иаковом V Шотландским и являлась матерью Марии Стюарт) и иными владетельными иностранными домами, и поэтому полагали, что наступило время осуществить долгожданные планы и породниться с правящей французской династией, тем более что Генрих де Гиз и Маргарита де Валуа любили друг друга. Кардинал Лотарингский Шарль де Гиз, главный инициатор их союза, уже по-свойски называл Маргариту в своей переписке «наша малышка».
Растущие претензии этой семьи, которая была уже достаточно облагодетельствована двором, вызвали беспокойство у Екатерины Медичи и Карла IX. Дом Валуа, стараясь не обидеть столь сплочённый и влиятельный клан, всё же ясно дал ему понять, что брак принцессы из королевского дома Франции не может быть заключён с одним из подданных короля, не имеющим суверенных прав. Впервые со времен Франциска I Гизам чётко указали их место в иерархии. Такое решение королевской семьи было во многом продиктовано чувством фамильного самосохранения. Маргарите, в свою очередь, было запрещено думать о браке с герцогом де Гизом, которого вскоре заставили жениться на Екатерине Клевской. Вместе с тем, судя по мемуарам Маргариты и последующим событиям, она была готова принести себя в жертву политической необходимости ради благополучия своего дома и набраться терпения в ожидании династического альянса.
В том же 1570 г. Екатерина Медичи делает последнюю попытку завязать отношения с Португалией. Она использует посредничество Папы Пия V, который летом этого года отправляет своего посланца Луиса де Торреса для ведения переговоров в Португалию. Папа в то время собирал Священную Лигу для борьбы с экспансией турок, поэтому для него было важно присоединение к Лиге и Франции, которая дружила с Константинополем в противовес Испании и не желала расставаться с таким выгодным союзником. Цели Екатерины в отношении «португальского брака» отличались от целей Папы и к тому же изменились. В случае успеха королева-мать хотела вовлечь Португалию в русло французской политики и, питая несбыточные надежды, пыталась организовать равный баланс сил в Европе для противостояния Австрийскому дому. Главной темой её переписки летом и осенью были переговоры с Себастьяном. В Рим для давления на Папу был отправлен кардинал де Рамбуйе, а в Мадриде посол Франции барон де Фуркево делал всё возможное, чтобы выяснить настроения и замыслы испанцев. Его содержательные депеши ко двору позволяют понять, что португальцы хотели главным образом заручиться согласием Филиппа II на брак, который, в свою очередь, предпочитал замалчивать этот вопрос. Такая позиция, конечно же, означала «нет». Испанскому королю важно было сохранить статус-кво и не допустить, чтобы Португалия сблизилась с Францией. В ноябре 1570 г. Фуркево информировал, что переговоры Луиса де Торреса зашли в тупик. Терпение Карла IX и его матери истощилось. Они уже не стеснялись обвинять во всём Филиппа II, происки которого представляли собой неприкрытое оскорбление Франции. В январе 1571 г. французский двор резко обрывает тему португальского альянса. В секретной инструкции барону Фуркево Карл IX приказывает хранить молчание о будущем Маргариты де Валуа и прекратить все разговоры об отношениях Франции и Португалии. Именно в это время вновь всплывает идея брака с Генрихом Наваррским, тем более что 8 августа 1570 г. был подписан Сен-Жерменский мирный договор между католиками и гугенотами, который можно было бы закрепить брачным союзом. Одновременно это был бы великолепный акт мести Филиппу II за причинённые унижения и разжигание гражданской войны. Весь свой дипломатический талант Екатерина Медичи бросила на подготовку «наваррского брака», который обещал стать беспрецедентным событием — союзом католической принцессы и протестантского принца. В июле 1571 г. Карл IX представил официальные предложения о браке своей сестры и принца Наваррского Жанне д'Альбре.
Такой поворот событий встревожил Пия V и Филиппа II. Первый опасался излишней самостоятельности Франции в религиозной политике и победы веротерпимых сил. Межконфессиональный брак означал крушение вековых религиозных канонов, открывая дорогу другим подобным союзам, и позволял не особо прислушиваться к мнению Святого престола. Филипп II со своей стороны всеми силами стремился не допустить согласия в стране своего потенциального соперника. Однако, казалось, во Франции вновь возрождается политическое единство, ради которого французы были готовы поступиться религиозной враждой и примириться символическим актом — бракосочетанием принца Наваррского и принцессы Валуа, сплотившись из-за внешней опасности — агрессивных претензий Австрийского дома на мировое господство. Единая и сплочённая Франция могла и должна была бросить вызов Габсбургам, взяв реванш за унижения последних лет и неудачу в Итальянских войнах. Папа и испанский король попытались спасти положение, добившись от Себастьяна нового посольства во Францию — Гомеса да Сильвы.
Посла в Париже встретили весьма холодно, и он сумел попасть на аудиенцию только к королеве-матери (8 октября 1571 г.). Гомес да Сильва попытался разыграть спектакль удивления в связи с решением о предполагаемом браке и напомнить об обязательствах Франции перед Португалией, на что ему было жёстко отвечено, что брак сорвался только по вине Себастьяна и его родственников. В это же время пришло сообщение о победе испанского флота над непобедимыми до того турками в битве при Лепанто, что означало ещё большее усиление Филиппа II. Последние колебания и сомнения французов развеялись. До сведения португальского, а заодно и испанского монархов было доведено, что Франция никогда прежде не была связана семейными узами с португальским домом и никогда их не искала, а также что португальцы оскорбительно затягивали переговоры о браке в течение 12 лет. Такой срок ожидания был немыслим даже для королевских семей в XVI веке.
Трудности, с которыми столкнулась Екатерина Медичи при обустройстве нового союза, можно разделить на внешние и внутренние. Внешние состояли из изнурительных прошений Папе Пию V, а затем сменившему его Григорию XIII разрешить бракосочетание. Она им обещала, что Франция не будет воевать с Филиппом II, убеждала в преданности французской короны устоям католической религии, объясняя в то же время, что намечаемый альянс вполне равноценен, поскольку в будущем Маргарите достанется корона Наварры, а также оправдан, так как он принесёт «мир и спокойствие» во Францию. Одновременно королева-мать сумела организовать мощную группировку давления на Святой престол. Помимо энергичного посла Франции в Риме Фераля, при папском дворе действовали в пользу брака три влиятельных кардинала — Гиз-Лотарингский (этот, правда, скорее делал вид, что хлопочет, на деле всячески пытался противодействовать), Феррарский и д'Эсте. Перед Папой хлопотали итальянские родственники Екатерины, в частности, герцог Тосканский. Несмотря на то что Григорий XIII был более склонен к компромиссу с Парижем, чем его предшественник, собственные интересы Папы и негативная позиция Филиппа II давали основание для колебаний и проволочек. Молчание Рима, которое Карл IX воспринимал как косвенное проявление интриг Испании, заставило короля в июле 1572 г. довести до сведения Григория XIII, что намечаемая свадьба состоится в любом случае.
Церемонию бракосочетания должен был осуществить кардинал де Бурбон, родной дядя Генриха Наваррского и единственный католик в этой семье. Однако он также откладывал свою миссию, ожидая разрешения из Рима. В августе, когда все приготовления к свадьбе были закончены, Париж был переполнен приехавшими гостями, а общая ситуация во Франции вновь становилась нестабильной, стало ясно, что откладывать дальше церемонию невозможно. Екатерина Медичи решилась на крайние меры — по её приказу было сфабриковано подложное разрешение Григория XIII, позволявшее католичке выйти замуж за гугенота. Настоящее пришло много позже. Брачная жизнь Маргариты де Валуа началась с обмана — этот факт вспомнят неоднократно, когда впоследствии пойдёт речь о её разводе с королём.
Что касается внутренних проблем с заключением брака, то в действительности таковая была одна: Екатерине Медичи нужно было убедить в необходимости свадьбы лидеров гугенотов, прежде всего Жанну д'Альбре. Письма королевы Наваррской за 1571–1572 гг. представляют собой самое яркое свидетельство хода переговоров между Валуа и Бурбон-д'Альбре. У Жанны д'Альбре, с одной стороны, не было причин доверять французской королевской семье, особенно королеве-матери, своей давней противнице, с другой стороны, союз её сына с принцессой царствующей фамилии сулил не только закрепление религиозного мира, но также усиление суверенных прав и привилегий Бурбонов и Наваррского дома. В письме к Комону от 1571 г. она пишет: «Я… отправляюсь ко двору, где Господь поможет руководить моими действиями, да послужит это к Его славе. Дело, которое меня туда влечёт, имеет столь большое значение, что о нём стоит позаботиться». Речь идёт о завершающей стадии переговоров, которые проходили с февраля 1572 г. в тогдашней резиденции двора в Блуа.