В биологической системе, однако, нестабильность дает преимущества лишь до определенного момента. Механизмы контроля, обеспечивающие постоянство генома, в опухолях часто нарушены, но не разрушены полностью, иначе раковые клетки просто погибали бы. Злокачественные клетки способны выжить с большим количеством генетических нарушений, чем обычные (о причинах подобной живучести будет сказано дальше). Но и их способность адаптироваться к нарушениям небесконечна.
В результате размышлений над тем, как соотносятся генетическая нестабильность и выживание раковых клеток, у ученых родилась идея — усилить генетическую нестабильность в опухоли до такого уровня, когда она окажется несовместима с выживанием клетки. Как упоминалось выше, за восстановление ДНК в норме отвечают несколько молекулярных путей, частично дублируя и подстраховывая друг друга. Один из них обусловлен белками, которые кодируются генами BRCA, и уже нарушен в этом типе раковой опухоли, а что произойдет, если выключить там же еще один механизм репарации? Например, тот, что связан с белком PARP и отвечает за «починку» одноцепочечных разрывов ДНК?
Оказалось, что если на раковую клетку, в которой нарушен BRCA, дополнительно воздействовать веществом, блокирующим PARP, то уровень ошибок в геноме становится настолько высоким, что клетка погибает. Это явление получило название «синтетическая летальность». По отдельности ни нарушение BRCA-механизма, ни блокировка (ингибирование) PARP не причиняют раковой клетке заметного вреда, но действуя вместе — «синтетически» — они ее разрушают. При этом нормальным, здоровым клеткам подобное лечение вредит меньше традиционной химиотерапии. Интересно, что эффект PARP-ингибиторов можно усилить, умеренно прогревая опухоль. При температуре 41–42° увеличивается деградация (разрушение) белка BRCA2, восстановление ДНК в раковых клетках идет все хуже, и эффект от лечения будет сильнее.
Новый класс лекарств на основе ингибиторов PARP недавно был одобрен для терапии раков, ассоциированных с мутациями BRCA, и показывает высокую эффективность при лечении больных.
ФАКТ: ингибиторы PARP — пример узкоспециализированного, «таргетного» препарата, эффективного для определенной группы опухолей — с поврежденными BRCA-генами.
Подводя итог
В этой главе мы узнали, что рак — болезнь генома, причиной которой, как правило, становятся мутации в определенных генах — онкогенах и онкосупрессорах, а следствием — общая нестабильность генома, проявляющаяся в том, что во многих (хотя и не во всех!) раковых клетках наблюдается большое количество точечных мутаций и хромосомных перестроек. Причины, вызвавшие эту генетическую трансформацию, могут быть самыми разными — физическими, химическими, биологическими.
Мутации в онкогенах и онкосупрессорах могут передаваться по наследству, формируя наследственную предрасположенность к некоторым формам заболевания, но на долю «наследственных» раков приходится не больше 5–10 % болезней. Основной причиной ракового перерождения являются все-таки собственные соматические мутации, приобретенные человеком в течение жизни, а не «плохие» гены, унаследованные от предков. Но если семейная история позволяет предположить наследственную склонность к раку, следует сделать генетический анализ.
Классический пример наследуемого онкологического заболевания — рак молочной железы и яичников у женщин — носительниц мутаций в генах BRCA. Белки, кодируемые этими генами, в норме отвечают за один из путей восстановления ДНК при случайных поломках. Нарушение функций белков BRCA приводит к тому, что в геноме начинают накапливаться новые и новые повреждения, он становится нестабильным. В последние годы наметился прорыв в лечении этого типа злокачественных опухолей. Новый подход — использование PARP-ингибиторов, предполагает, что если в раковой клетке одновременно заблокировать несколько путей репарации ДНК, то это позволит довести число генетических ошибок до такого высокого уровня, что он окажется несовместим с выживанием опухоли.
Но вместе с новыми знаниями появились и новые вопросы. Пусть рак — это всегда нарушение генома, но почему не всякое нарушение генома — рак? Мы разобрались с белком BRCA1. А как работают белки других онкогенов и онкосупрессоров?
Ответы на вопросы о связи нарушений в геноме с нарушениями в основных процессах жизнедеятельности клетки и о перспективах новых методов лечения мы будем искать в следующих главах книги.
• «Геном человека: как это было и как это будет» — статья Петра Старокадомского и Павла Натальина о расшифровке генома человека, опубликованная на сайте «Биомолекула»:
https://biomolecula.ru/articles/genom-cheloveka-kak-eto-bylo-i-kak-eto-budet
• «Опасное копирование» — статья Кирилла Стасевича на сайте «Наука и жизнь» о репликации ДНК как естественном источнике мутаций, в том числе и для рака:
https://www.nkj.ru/news/30951/
• Генетическое тестирование при раке (страница Национального института рака США, на английском):
https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/genetics/genetic-testing-fact-sheet
• «Рак молочной железы с семейной историей» — статья Анны Петренко о BRCA-генах и раке груди, опубликованная на сайте «Биомолекула»:
https://biomolecula.ru/articles/rak-molochnoi-zhelezy-s-semeinoi-istoriei
Глава 3. Секреты клеточного деления и мифы о химиотерапии
Несмотря на появление множества новых таргетных препаратов от рака, основными методами лечения злокачественных опухолей продолжают оставаться хирургическое вмешательство, лучевая (радио) терапия и традиционная химиотерапия. Лечение рака — это, увы, «совсем не сахар». Из-за множества побочных эффектов химиотерапии многие считают, что «химия» — хуже рака, лечение — опаснее, чем сама болезнь. Нельзя назвать эту мысль совсем уж ложной. Действительно, бывают случаи, когда назначение «химии» нецелесообразно из-за очень преклонного возраста пациента или наличия тяжелых сопутствующих заболеваний, и тогда врачи ищут другие способы воздействия на опухоль. Однако в большинстве случаев применение лекарственных препаратов этой группы способно значительно усилить эффект от операции и сдержать развитие неоперабельных форм рака. Чтобы разобраться в механизме действия химиотерапии и причинах ее побочных эффектов, нам придется понять, как устроен клеточный цикл. Кроме того, мы поговорим о лекарствах нового поколения — действующих более деликатно, чем традиционная химиотерапия, и блокирующих деление раковых клеток на уровне сигнальных путей.
Химиотерапия — блажь или необходимость?
Химиотерапия — в просторечии «химия» — одна из главных страшилок онкологии. От «химии» тошнит, пропадает аппетит, выпадают волосы, случаются желудочные и кишечные кровотечения. Кажется, это лечение целиком состоит из побочных эффектов и вдобавок не гарантирует выздоровления, так что вопрос «А зачем это вообще нужно?» далеко не случайно возникает и у больного раком, и у его родных, видящих мучения близкого человека. В необходимости операции при раке чаще всего не сомневается никто. Но вот «химия»… А точно ли она необходима?.. К сожалению, да.
Долгое время хирургическое вмешательство было единственным возможным методом лечения новообразований. Выросло у тебя что-нибудь «лишнее» — удали это. Но с самого начала применения хирургических методов лечения онкологических заболеваний врачи замечали, что опухоли реагируют на операцию по-разному. Одни уничтожались «с концами» и больше никогда не беспокоили пациентов, а другие возвращались снова и снова, распространялись по организму и, как правило, приводили к смерти больного. Так эмпирическим путем появилось деление на «доброкачественные» и «злокачественные» опухоли. Позднее, с развитием методов цитологии, выяснилось, что клетки доброкачественных опухолей выглядят под микроскопом иначе, чем злокачественные, и таким образом появилась возможность классифицировать опухоли, не дожидаясь рецидива.
В ХХ веке онкохирургия шагнула далеко вперед, например стало очевидно, что обязательно нужно удалять опухоль вместе с прилегающими тканями, в которых могут находиться невидимые глазу раковые клетки. Появились новые инструменты и приборы, позволяющие оперировать органы, которые раньше были недоступны для врачей, однако совершенствование методов хирургического вмешательства само по себе не оказало заметного влияния на увеличение продолжительности жизни больных раком. Некоторый прогресс в этой области наступил, когда к хирургии добавилась радиотерапия, или лучевая терапия.
Радиация сильнее повреждает делящиеся клетки, чем клетки в состоянии покоя. Лучевая терапия, основанная на облучении опухоли ионизирующим облучением (альфа-частицами, нейронами, протонами и т. д.), и сейчас активно применяется при лечении злокачественных опухолей. В некоторых случаях радиационная хирургия (когда пучок ионизирующего излучения фокусируется в строго определенное место) остается единственным возможным способом лечения (например, при опухолях головного мозга). Однако этот метод никак нельзя назвать панацеей, и у него множество побочных эффектов, по тяжести сопоставимых с негативными эффектами химиотерапии. Самым серьезным из них является уже обсуждавшийся выше канцерогенный эффект ионизирующего излучения.
Большая часть успехов медицинской онкологии в конце XX и начале XXI века, о которых мы говорили в первой главе, связана с появлением более точных методов диагностики и развитием фармакологических методов лечения злокачественных опухолей. Приведем лишь один пример. После внедрения в клиническую практику препарата «Цисплатин» пятилетняя безрецидивная выживаемость при злокачественных опухолях яичка возросла с 10 до 85 %. И это только один препарат и лишь одна разновидность рака.
Ранняя диагностика болезни позволяет иногда обойтись без «химии», — можете использовать этот довод, чтобы побудить себя и своих близких более тщательно следить за здоровьем, — но на более поздней стадии без поддержки хирургического лечения медикаментозными средствами не обойтись. На сегодняшний день в арсенале врачей-онкологов находятся десятки, если не сотни препаратов, и трудно представить, что было время, когда сама возможность лечения рака лекарственными средствами казалась немыслимой. А между тем злокачественные опухоли были (и остаются) далеко не самыми простыми объектами для фармакологического воздействия.