Мы познакомились с основными клеточными процессами, определяющими жизненный цикл клетки от деления до деления, и увидели, что большинство онкогенов и онкосупрессоров являются фрагментами сигнальных путей, регулирующих клеточное деление. Эти знания в свое время позволили ученым и медикам перейти от разработки препаратов общего цитостатического действия, влияющих на все делящиеся клетки, к поиску лекарств нового поколения, атакующих конкретную молекулу, конкретный, поврежденный именно в этой опухоли, сигнальный каскад.
На этом пути есть свои победы и поражения. Довольно легко удалось нейтрализовать вредный эффект избыточного синтеза лигандов и рецепторов, активирующих клеточное деление, а вот усмирить онкогены внутри клетки (вроде белка KRAS) оказалось совсем не просто. Однако ученые продолжают поиски в этом направлении, и нет сомнений, что количество «целевых» препаратов, останавливающих деление раковых клеток, будет в ближайшие годы расти и со временем они если не вытеснят полностью, то, по крайней мере, потеснят традиционную химиотерапию.
Между тем появились и новые вопросы. В нашем организме есть здоровые ткани, которые делятся почти с той же скоростью, что и злокачественные, почему и страдают при химиотерапии — например, клетки слизистой кишечника или волосяных луковиц. Однако опухолей они не образуют, а значит, в случае рака дело, вероятно, не только в размножении клеток? В чем же тогда? О том, как в здоровом организме сбалансированы рост, развитие и умирание и как нарушены эти процессы в опухоли, мы поговорим в следующей главе.
• «Нобелевские премии 2001 года. Клеточный цикл: универсальный механизм для дрожжей и человека» — статья Е. Лозовской на сайте «Наука и жизнь»:
https://www.nkj.ru/archive/articles/3800/
• «Перемены на Западном фронте: история химиотерапии» — статья Михаила Шифрина на сайте «MedПортал»:
http://medportal.ru/enc/oncology/reading/16/
• Обзор основных типов химиотерапии (на английском):
http://chemoth.com/types
• Статья о механизмах действия препарата «Трастузумаб» (на английском): Vu T., Claret F. X. Trastuzumab: updated mechanisms of action and resistance in breast cancer // Frontiers in Oncology, 2012, 2, 62.
Глава 4. История HeLa и мифы о смерти и бессмертии
Тайны злокачественной опухоли не только пугают, но будоражат воображение. Мечта о вечной жизни — это, наверное, самая древняя надежда человечества, нашедшая свое отражение во множестве мифов и легенд. Раковые клетки бессмертны — так, во всяком случае, утверждает молва. А вдруг и мы можем научиться у них бессмертию? В лентах «научных» новостей с дивной регулярностью появляются заголовки типа «Рак может даровать бессмертие». Так ли это? Корректный ответ на этот вопрос должен включать в себя и «да», и «нет». Изучение раковых клеток и использование клеточных линий опухолевого происхождения, таких как HeLa, двигает вперед многие направления биологической науки, в том числе и науку о старении — геронтологию, поэтому — «да». Но прямое заимствование молекулярных стратегий бессмертия из опухолевых клеток для такого сложного многоклеточного организма, как человек, невозможно, поэтому — «нет».
Для того чтобы понять, что правда, а что ложь в расхожем представлении о вечной жизни раковых клеток и ее связи с перспективами продления человеческой жизни, нам придется внимательно изучить молекулярные механизмы запрограммированной гибели клеток — апоптоза и узнать, чем опухолевые ткани так похожи и одновременно так не похожи на эмбриональные, а также разобраться, почему стволовые клетки, обеспечивающие обновление нашего организма, становятся причиной возникновения некоторых опухолей.
Когда смерть — благо
Как писал великий древнегреческий философ Гераклит, одна и та же струна натянута на луке и на лире, потому что жизнь и смерть неразделимы. Каким бы трагическим событием ни казалась нам кончина каждого отдельного человека и даже любимого животного, на глобальном биосферном уровне именно смертность отдельных живых существ обеспечивает возможность жизни в целом. В отсутствие баланса между размножением и вымиранием живая материя очень скоро перестала бы существовать, стремительно истощив необходимые ресурсы. Религии, сулящие в перспективе «вечную жизнь», например христианство, обещают одновременно «новое небо» и «новую землю» — без этого дополнительного допущения рай, населенный бессмертными, но по-прежнему голодными и безудержно размножающимися существами, очень скоро превратился бы в ад.
Без смертности отдельных организмов нет эволюции, нет развития и отбора — этих неотъемлемых качеств живого. Вот что пишет по этому поводу философ-экономист Нассим Талеб в своей книге «Антихрупкость»[3]: «…чтобы удовлетворять условиям бессмертия, организмы должны уметь точно предсказывать сколь угодно случайное будущее — любая приблизительность здесь недопустима. Но природа позволяет организмам жить один раз, с модификациями в каждом новом поколении, и не нуждается в том, чтобы предсказывать будущие условия; ей хватает чрезвычайно туманного представления о том, в каком направлении организмам следует развиваться. И даже в таком туманном представлении нет необходимости. На любое случайное событие найдется свой антидот в форме экологической вариации. Природа меняет сама себя на каждом шагу и каждый миг модифицирует собственную стратегию».
Для того чтобы мог сформироваться вид Homo sapiens, каким мы его знаем, пришлось вымереть нескольким десяткам видов менее удачливых гоминид. Возможно, в конечном счете человечество сумеет добиться бессмертия, но сам факт происхождения нашего вида ценой естественного отбора (а значит, ценой биологической смерти) предковых форм это не отменит. Мы должны быть благодарны смерти — за жизнь. Эта фраза лишь на первый взгляд кажется парадоксом.
Человеческое тело, как и любой многоклеточный организм, представляет собой сложный союз разных клеток, подчиненных общей генетической программе. Сохранение здоровья и генетической целостности нашего тела подразумевает постоянное его обновление — смерть одних клеток и деление других.
Если бы человеческие клетки только делились и никогда не умирали, человеческое тело увеличивалось бы в размерах всю жизнь и достигало бы в конечном счете гигантских, но абсолютно нежизнеспособных размеров. Специалист по запрограммированной клеточной смерти Борис Животовский в своих лекциях любит приводить в пример часто делящиеся клетки кишечника. Если бы старые клетки не погибали, то за 70 лет человеческой жизни этот ключевой орган системы пищеварения достиг бы длины почти 40 километров.
И напротив, если бы клетки человеческого тела в зрелом возрасте полностью переставали делиться, то те из них, что непрерывно подвергаются воздействию вредных факторов (например, клетки кожи или пищеварительной системы), накапливали бы мутации с такой скоростью, что очень скоро уже не могли бы выполнять свои функции. Не говоря уж о том, что подобный организм был бы не способен залечить даже маленькую царапину (процессы регенерации требуют усиленного деления клеток).
К счастью, в нашем теле существуют механизмы, поддерживающие баланс между клеточной смертью и клеточным делением. Они позволяют организму своевременно избавляться от клеток, набравших «критическую массу» генетических ошибок, и очищают его от груза соматических мутаций. Продление жизни человеку кажется все более и более достижимой целью, но необходимо понимать, что бессмертие человеческого тела как целого никогда не будет подразумевать бессмертия каждой его клетки.
То же самое, к слову сказать, справедливо и для опухоли. Индивидуальные раковые клетки не бессмертны, отнюдь! Даже в отсутствие лечения отдельные клетки, составляющие новообразование, массово гибнут из-за слишком большого количества генетических ошибок или отсутствия кислорода (гипоксии), но за счет общего преобладания процессов деления над процессами отмирания опухоль продолжает существовать и расти.
ФАКТ: в раковой опухоли нарушены не только процессы деления, но и процессы естественной регуляции клеточной смерти, из-за чего злокачественные новообразования могут выживать с такими генетическими ошибками, которые обычно бывают смертельны для клеток.
Апоптоз — умереть, чтобы жить
Само слово «апоптоз» в переводе с греческого означает «опадание листьев» — поэтический образ, связывающий воедино отмирание и обновление. Старые листья облетают, чтобы освободить место для свежей зелени. Точно так же и старые клетки, отмирая, позволяют обновиться ткани и организму. Однако функции апоптоза отнюдь не сводятся к механическому замещению «старого» «новым»
Исследования механизма запрограммированной гибели клеток начались еще в 1960-е годы, и очень скоро стало понятно, что апоптоз — один из ключевых процессов, направляющих ход развития любого многоклеточного организма (в 2002 году изучение роли апоптоза в живых организмах было отмечено Нобелевской премией по биологии и медицине, награду получили Сидней Бреннер, Роберт Хорвиц и Джон Салстон).
Однажды Микеланджело спросили о рождении скульптуры, и он ответил: «Я просто беру камень и отсекаю все лишнее». Подобно резцу в руке скульптора, действует апоптоз в развивающемся организме. Самый известный пример его действия, знакомый большинству еще из школьного курса природоведения, — исчезновение хвоста у головастика при превращении его в лягушонка.
Таким же путем — «отсекая лишнее» — идет и развитие человеческого эмбриона. Вы помните, наверное, что на определенной стадии у каждого из нас были хвост, жабры, перепонки между пальцами. Возможно, разглядывая картинки, описывающие стадии формирования человеческого эмбриона, вы задавались вопросом, куда же деваются все эти рудименты по мере развития плода. Теперь ответ известен: архаичные структуры в ходе эмбриогенеза убираются при помощи апоптоза, уступая место новым, более прогрессивным формам. Как показали генетические эксперименты на лабораторных животных, зародыши с нарушениями в генах, регулирующих этот процесс, погибают на ранних этапах эмбриогенеза от неустранимых дефектов развития. Во взрослом организме основной функцией апоптоза является подержание клеточного гомеостаза — количественного и качественного постоянства клеточной популяции.