Сладкое топливо жизни
Некоторое время назад в сети пользовался популярностью анекдот, который полезно помнить, анализируя причины и следствия в сложных системах: «Я — самый главный, я всех знаю!» — сказал «Фейсбук». «Нет, это я самый главный, я все про всех знаю!» — возразил «Гугл». «А я вообще — всё!» — заявил интернет. «Ну-ну…» — сказало электричество и мигнуло…
Размышляя о копировании генов и синтезе белков, нельзя упускать из виду, что увлекательные макромолекулярные игрища жизни требуют «материального обеспечения» в виде постоянного притока вещества и энергии. Без электричества нет интернета, а без метаболизма нет жизни.
Обмен веществ и энергии в живом организме в чем-то похож на рыночный обмен. Любое изменение (рост, движение, размножение) требует ресурсов и ставит вопрос: кто за это заплатит? В каждой клетке происходят сотни, если не тысячи реакций, так же как на рынке люди обмениваются товарами и услугами. Из истории мы знаем, что эффективность рыночного обмена резко возрастает, если в системе появляется меновой эквивалент — деньги. Удивительно, но за миллиарды лет до возникновения человеческого социума биохимическая эволюция пошла ровно по тому же пути, и в большинстве биохимических реакций в клетке в качестве «универсальной энергетической валюты» стала использоваться молекула аденозинтрифосфата — сокращенно АТФ. (Исторически бумажные деньги были привязаны к стоимости драгоценных металлов — золотому стандарту, однако в последние годы многие экономисты рассуждают о том, что единая мировая валюта, если до ее создания когда-нибудь дойдет дело, должна быть привязана к стоимости энергии — тогда аналогия между деньгами и АТФ станет совсем полной.)
По своей сути эта молекула не что иное, как перезаряжаемый химический аккумулятор, своего рода молекулярное зарядное устройство. Молекула АТФ образуется из своей предшественницы — молекулы АДФ — в результате присоединения еще одного (третьего) фосфатного остатка и сохраняет энергию в виде высокоэнергетической связи. Если же возникает необходимость этот энергетический запас использовать, то реакция идет в обратном направлении. Молекула АТФ распадается на АДФ и остаток фосфорной кислоты и таким образом «разряжается», а выделенная при разрушении химической связи энергия используется для самых разных нужд организма — от синтеза новых молекул до обеспечения движения жгутиков сперматозоидов. Большинство биохимических реакций в организме сопровождается либо синтезом АТФ и запасанием энергии, либо распадом АТФ и тратой энергии.
Карта всех известных на сегодня биохимических взаимодействий в человеческой клетке выглядит так: огромная сеть с сотнями, если не тысячами узлов. В этом лабиринте легко заблудиться даже специалисту, но в контексте раковой темы нас пока будет интересовать лишь одна, самая древняя и консервативная его часть, а именно путь окисления глюкозы.
Шестиатомный сахар — глюкоза — главный продукт фотосинтеза бактерий и растений, способных использовать, то есть «запасать» энергию солнечного света в форме органических соединений, и основное питательное вещество для всех живых существ, включая человека. Окисление, то есть «сжигание», глюкозы в клетках служит основным источником энергии для «подзарядки» молекул АТФ. В этом смысле с точки зрения энергообмена живая клетка похожа на тепловую электростанцию, которая переводит энергию, запасенную в виде химических связей в органических молекулах газа и нефти, в более доступную и эффективную форму электрической энергии.
Жизнь зародилась на нашей планете, когда ее атмосфера была почти лишена кислорода, и много миллионов лет существовала в таких — анаэробных — условиях, пока древнейшие фотосинтезирующие организмы — сине-зеленые водоросли — не изменили радикально молекулярный состав воздуха. Событие это, произошедшее около 2,5 млрд лет назад, в научной литературе называют «кислородной революцией» (или «кислородной катастрофой», в зависимости от контекста). В память о давнишних бескислородных временах у нас остались два метаболических пути окисления глюкозы: древний бескислородный гликолиз и более современное окислительное (кислородное) фосфорилирование. Они существуют в клетке, дополняя, а временами и «подменяя» друг друга.
В ходе бескислородного гликолиза при использовании одной молекулы глюкозы синтезируется всего две молекулы АТФ, а конечным продуктом является молочная кислота — лактат. Зато полное окисление с кислородом, в ходе которого из молекулы глюкозы получаются углекислый газ и вода, дает уже 38 молекул АТФ, то есть в несколько раз больше. А поскольку этот путь дал такое преимущество организмам, использующим кислород, неудивительно, что они почти полностью вытеснили древние бескислородные бактерии на задворки современных экосистем.
Гликолиз протекает прямо в цитоплазме клетки, а вот реакции окислительного фосфорилирования происходят в специальных органеллах — митохондриях.
Именно особенности глюкозного обмена в раковых клетках вызвали к жизни «содовый» миф и представления о том, что рак можно вылечить путем отказа от сладкого.
ФАКТ: кроме АТФ, клетка человека использует и другие молекулы для запасания энергии (их еще называют макроэргическими молекулами). В частности, очень важную роль в регуляции функций многих белков играют молекулы гуанозинтрифосфата — ГТФ.
Как эффект Варбурга позволяет увидеть опухоль
Еще в XIX веке, наблюдая за дрожжами, французский ученый Пастер описал явление, которое позже получило название «эффект Пастера»: при усиленной аэрации дрожжевого бульона процесс брожения (бескислородного гликолиза) в нем прекращался, зато дрожжи начинали гораздо быстрее расти. Так было выявлено, что один и тот же организм (дрожжи) в зависимости от условий (дефицит или избыток кислорода) способен использовать разные пути обмена веществ. Позднее это же наблюдение — зависимость преобладающего типа обмена от доступа кислорода — было сделано и для клеток человеческого организма, хотя они, в отличие от дрожжей, разумеется, не способны выживать в полностью бескислородной среде.
Примером «эффекта Пастера», с которым сталкиваются многие начинающие физкультурники, является чувство жжения в мышцах во время силовых тренировок. Это ощущение вызывает накопление молочной кислоты — лактата, основного продукта бескислородного обмена. Кровеносная система новичка не справляется с возросшей нагрузкой. Кровь не успевает доставить мышцам достаточно кислорода и вывести продукты обмена, поэтому мышцы переходят на гликолитический обмен и «закисляются» лактатом. Молочная кислота раздражает рецепторы мышечной ткани, что субъективно воспринимается как жжение. Если тренироваться регулярно, в мышцы прорастают новые сосуды, сердце начинает сокращаться сильнее и мышечная ткань возвращается к нормальному для себя — кислородному — дыханию. Схожим образом ведет себя большинство здоровых тканей.
Однако, когда в начале ХХ века немецкий ученый Отто Варбург начал изучать особенности обмена раковых клеток, он увидел, что в них бескислородный тип обмена (гликолиз) оставался преобладающим независимо от того, насколько интенсивно опухоль снабжалась кислородом. Это явление получило название «эффект Варбурга». Ученый был настолько впечатлен такой закономерностью, наблюдавшейся в самых разных типах опухолей, что предположил: именно нарушение метаболизма и является первопричиной злокачественного перерождения.
Первая половина ХХ века была «золотым веком» биохимии. Так что подобное универсальное биохимическое объяснение причин ракового перерождения было воспринято на ура. Но после открытия ДНК и установления роли мутаций в развитии рака эта гипотеза (очень здравая и вполне соответствующая уровню развития науки своего времени) была отклонена биологической наукой. Это, однако, не помешало ей остаться популярной в кругах представителей альтернативной медицины.
Несмотря на то что с расцветом молекулярной биологии классическая биохимия временно отошла в исследованиях рака на второй план, открытие Варбурга не прошло бесследно, а стало основой для одного из самых чувствительных методов клинической диагностики злокачественных опухолей — позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).
До появления этого метода врач, удаливший первичную опухоль и назначивший пациенту химиотерапию, мог лишь гадать, все ли очаги болезни уничтожены или где-то в организме притаились невидимые и непрощупываемые микроопухоли метастазов, способные в любой момент пойти в рост. Доктору и пациенту оставалось только ждать и надеяться на лучшее. Сегодня же ПЭТ позволяет увидеть все опухоли, присутствующие в организме, и, если часть из них по тем или иным причинам неоперабельна, следить «в режиме реального времени» за тем, какой эффект оказывает на них химиотерапия или радиационное облучение. Уменьшается ли опухоль или продолжает расти с прежней скоростью? Появляются ли новые метастазы или нет?
Суть позитронно-эмиссионной томографии заключается в том, что пациенту дают выпить раствор радиоактивно меченого аналога глюкозы (доза радиации при этом не опасна), выжидают некоторое время, чтобы молекула равномерно распределилась по организму, а потом помещают пациента в сканер, регистрирующий излучение от разных частей тела. Здоровые клетки поглощают глюкозу с более-менее одинаковой интенсивностью, задавая «фоновое излучение» тела, но если в организме есть опухоль, жадно поглощающая глюкозу, то она будет показана сканером как темное пятно. (У метафорической «жадности» в данном случае есть вполне материальное молекулярное воплощение: клетки опухоли активно производят белок — транспортер глюкозы GLU1.) Метод особенно хорош для обнаружения микроопухолей и метастазов, которые невозможно обнаружить никакими другими способами, и используется для диагностики и контроля качества лечения.
К сожалению, у ПЭТ есть и свои ограничения. Воспаленные ткани по ряду причин, о которых мы немного поговорим дальше, ведут себя похожим образом — захватывая больше глюкозы, чем здоровые. Если возникают сомнения, связаны ли наблюдаемые отклонения в интенсивности сигнала со злокачественным перерождением или с воспалением, пациентам, как правило, назначают курс противовоспалительных препаратов, а потом исследование повторяют.