Практическое использование эффекта Варбурга открыло новую страницу в лабораторной диагностике, но по-прежнему открытым остается вопрос: почему же все-таки опухолевые клетки предпочитают более древний метаболический путь гликолиза более эффективному кислородному окислению?
В настоящее время общепринятой является гипотеза о том, что, «проигрывая» в реакциях, направленных на извлечение энергии, клетка при гликолизе «выигрывает» в синтетических путях. Промежуточные продукты используются для производства аминокислот и нуклеотидов — строительных блоков белков и нуклеиновых кислот соответственно, синтез которых не менее важен для быстро растущей и часто делящейся клетки, чем производство АТФ. В пользу этой гипотезы говорит тот факт, что эффект, аналогичный эффекту Варбурга, наблюдается и в нормальных, но очень быстро делящихся эмбриональных тканях. Таким образом, не перестройка метаболизма приводит к изменению клеточного поведения, как изначально предполагал Варбург, но, напротив, часто делящаяся клетка выбирает тот метаболический путь, который может наилучшим образом снабдить ее не только энергией, но и строительными материалами для роста.
Кроме этого основного объяснения, у опухоли есть еще ряд других причин использовать гликолиз. Например, было показано, что кислая среда, которая создается в опухоли благодаря повышенному содержанию лактата, способствует распространению метастазов. Молочная кислота угнетает антираковую активность клеток врожденного иммунитета — макрофагов, а жадность раковых клеток, активно поглощающих глюкозу из окружающей среды, оставляет «голодными» основные клетки приобретенного иммунитета — Т-лимфоциты, что также ослабляет местный иммунный ответ.
ФАКТ: нарушения генома, приводящие к ускоренному делению раковых клеток и нарушению механизмов клеточной смерти, сопровождаются глобальной перестройкой обмена веществ в опухоли.
Симбиоз — искусство выживать вместе
Отто Варбургу приходилось работать с довольно крупными образцами опухолевой ткани — биохимические методы в то время были еще не слишком точны. В наши дни у ученых появилась возможность разобрать опухоль на отдельные клетки и исследовать их свойства буквально «поодиночке». Применив современные методы к анализу метаболических путей в опухоли, они увидели, что на микроуровне у этого обмена есть нюансы, которые Варбург в свое время просто не имел возможности проанализировать.
В последние годы в литературе по клеточной биологии рака все чаще можно встретить такие выражения, которые раньше употреблялись главным образом для описания взаимодействия организмов в биосфере: «экосистема», «симбиоз». Оказалось, что взгляд на проблему «с новой стороны» — в данном случае со стороны экологии — позволяет увидеть много интересных закономерностей в поведении опухолевых клеток.
Как мы уже говорили, в отличие от здоровых клеток, подчиненных общим правилам всего организма, злокачественные клетки — «индивидуалистки», и в каком-то смысле каждую из них можно рассматривать как отдельное живое существо, конкурирующее с другими. Однако, несмотря на «индивидуализм» каждой отдельной опухолевой клетки, у них есть и «общий интерес» — выживание в организме, так что они не только конкурируют, но и сотрудничают между собой. Это создает ситуацию, похожую на ту, что складывается в популяции животных, где самцы могут конкурировать из-за самок, но одновременно кооперироваться против общего врага. Неудивительно, что и стратегии выживания в стае и в опухоли в чем-то схожи.
Примером такой стратегии является метаболическая специализация клеток в зависимости от их расположения в опухоли. В глубине опухоли, как правило, наблюдается дефицит кислорода (гипоксия), и клетки, которые находятся там, перерабатывают глюкозу преимущественно путем гликолиза (эффект Варбурга). Однако оказалось, что выделяемый ими лактат вовсе не пропадает даром. Его используют поверхностные раковые клетки, которые более эффективно снабжаются кислородом. Они окисляют лактат до углекислого газа и воды, и таким образом в целом глюкоза используется системой гораздо более эффективно, чем это можно было бы предположить. Особое сходство с «настоящим» симбиозом организмов этой системе придает видимое «бескорыстие» клеток, находящихся на поверхности опухоли и снабжаемых кислородом. Эти клетки одинаково эффективно могут потреблять и глюкозу и лактат, но они «пропускают» глюкозу в центр опухоли к клеткам, страдающим от дефицита кислорода, а сами довольствуются лишь производимым теми лактатом. Подобное поведение похоже на симбиоз водорослей, обитающих в Мировом океане на разной глубине и специализирующихся на поглощении световых волн определенной частоты, с тем чтобы система в целом максимально полно и «безотходно» использовала такой ценный ресурс, как солнечный свет.
Нарушение метаболического симбиоза раковых клеток в опухоли может стать основой для новых типов антираковой терапии. Что произойдет, если заблокировать белок, отвечающий за транспорт лактата, и помешать внутренним клеткам выводить его в окружающую среду? Оказывается, что в такой ситуации наружные клетки вскоре переключаются на более «эгоистичный» тип потребления ресурсов и начинают жадно поглощать глюкозу, не пропуская ее дальше. В результате внутренние раковые клетки опухоли начинают гибнуть от дефицита питательных веществ. Сейчас возможности применения подобного подхода к лечению опухолей изучаются.
Это лишь один из множества примеров «метаболической терапии» рака, основанной на разнице в обменных процессах в здоровых и опухолевых клетках. Разработкой такой терапии в настоящее время занимаются многие фармакологические лаборатории. Иногда помощь онкологам неожиданно приходит из совершенно иных областей. Как известно, самой распространенной болезнью, связанной с нарушениями обмена глюкозы в организме, является сахарный диабет. Миллионы больных диабетом получают лечение по всему миру долгие годы, и по ним собрана самая разнообразная медицинская статистика. И вот недавно обнаружилось, что антидиабетическое лекарство «Метформин», которое больные диабетом принимают, чтобы контролировать уровень глюкозы в крови, обладает выраженным антираковым эффектом! На фоне приема этого препарата у пациентов гораздо реже, чем в среднем по популяции, развивались злокачественные опухоли, а если опухоль все-таки появлялась, они имели гораздо лучшие показатели выживаемости. Сейчас перспективы использования этого препарата для профилактики и лечения рака активно проверяются учеными, и, возможно, скоро он будет рекомендован для различных групп риска.
Конечно, от метаболических лекарств не приходится ожидать мощи традиционной химиотерапии, способной в некоторых случаях в одиночку побороть болезнь, но они могут стать важными вспомогательными препаратами, усиливающими другие методы лечения.
ФАКТ: большое значение для раковой опухоли имеет взаимодействие опухолевых клеток друг с другом и со здоровыми клетками окружения.
Гомеостаз — почему простые решения не работают
В «содовом» и «сахарном» мифах о раке причудливо переплелись научная правда и народный вымысел. Эффект Варбурга приводит к тому, что раковые клетки поглощают глюкозу в несколько раз активнее здоровых тканей и, интенсивно производя молочную кислоту, закисляют среду вокруг себя — это факты, с которыми одинаково согласны и ученые-онкологи, и мифотворцы. Но выводы, которые они из этих фактов делают, различаются, и очень сильно. В своих представлениях о том, что можно легко «подкислить» или, напротив, «защелочить» организм и убить рак, сократив поступление глюкозы с пищей, творцы «альтернативной» медицины фокусируют свое внимание на опухоли и упускают из виду, что та растет не в пробирке, а в живом человеческом теле. А живое отличается от неживого в том числе и способностью к поддержанию постоянства внутренней среды, вопреки воздействию окружения и, в частности, вопреки необдуманному вмешательству «альтернативщиков».
Камень или вода всегда имеют температуру окружающей среды, а млекопитающие способны поддерживать температуру своего тела на одном и том же уровне и в холод, и в жару. Мокрая тряпка испаряет воду на солнце за считаные минуты, а животные (особенно те, что приспособились к жизни в жарком климате) способны обходиться без воды несколько дней и не высыхать. Промойте пересоленную вермишель несколько раз в чистой воде, и она «отдаст» большую часть соли, но мы спокойно купаемся в реках и принимаем ванны, и содержание солей в нашем организме от этого не меняется. Свойство живой материи в любых условиях «оставаться собой» называется гомеостазом. У разных организмов оно развито в различной степени, но так или иначе присутствует у всех — от бактерий до человека. Именно благодаря этому свойству живого возможна клиническая медицинская диагностика. Активность сердечной мышцы и состав крови у большинства здоровых людей находятся в довольно узких «границах нормы», и выход значений тех или иных показателей жизнедеятельности за их пределы, как правило, указывает на заболевание.
Случайно ли это свойство? Разумеется, нет. Жизнь многоклеточного организма требует согласованности миллионов молекулярных реакций и биохимических превращений, и для того, чтобы такая сложная система не пошла вразнос, в ней должны быть зафиксированы самые важные параметры, такие как температура и показатели кислотности (рН).
Температура прямо влияет на скорость протекания химических реакций. Как известно из школьного курса химии, при повышении температуры на 10° скорость химической реакции возрастает в два — четыре раза (правило Вант-Гоффа), но, что еще более важно для биологических систем, подъем температуры выше 40° приводит к нарушению нормального функционирования белков. А поскольку «жизнь есть способ существования белковых тел», то с разрушением белков она прекращается.
Но белки чувствительны не только к температуре, но и к показателям кислотности среды. Даже слабое (по химическим меркам) изменение этого параметра способно сильно повлиять на активность белков-ферментов. Поэтому большинство жидкостей человеческого тела (кровь, лимфа, тканевая жидкость) представляют собой буферные растворы. Они способны нейтрализовать значительное количество кислоты или щелочи и удерживать рН на нормальном уровне (для крови нормальным считается слабо