Найти свою нишу
Врачи давно заметили, что распространение опухоли по организму нельзя назвать полностью случайным процессом. Раковые клетки разного происхождения метастазируют, как правило, в определенные органы и иногда даже в заданной последовательности. Рак молочной железы, например, дает метастазы сначала в кости, печень, лимфатические узлы, легкие и только потом в мозг. Такое явное предпочтение метастазами определенных органов получило название «органотропия метастазирования». Чем же объясняется подобная избирательность?
Покинуть опухоль и отправиться в свободное путешествие по телу — для раковой клетки это только полдела. Из опухолевых клеток, поступающих в кровь ежедневно, в конечном счете выживают и имеют шанс произвести отдаленные метастазы меньше 1 %. Для образования вторичной опухоли необходимо, чтобы отделившаяся раковая клетка успешно прижилась в другой части тела в совершенно ином, незнакомом микроокружении.
Еще в 1889 году английский хирург Стивен Педжет, считающийся основоположником современной метастатической теории, сравнивал распространение метастазов с распространением семян, которые рассеиваются во всех возможных направлениях, но прорастают лишь там, где находят подходящую почву. Однако какие именно факторы определяют порядок колонизации организма опухолью и почему одни органы оказываются более подходящими для одних видов рака, а другие — для других, долгое время оставалось загадкой.
Первоначально предполагалось, что распространение опухолей зависит исключительно от общего плана строения кровеносной системы. Если кровь, проходящая через орган А, в котором есть злокачественная опухоль, потом направляется в орган Б, то логично предположить, что большинство метастазов будет оседать там. Однако в 1970-х годах был проведен эксперимент, поставивший под сомнение такое простое объяснение.
В этом эксперименте, как и в большинстве опытов по переносу опухолей, использовались «голые мыши». Это специальная лабораторная порода животных, у которых в результате генной мутации иммунная система недоразвита настолько, что им можно пересаживать фрагменты опухолей других мышей и даже человека и они не будут отторгнуты. Таким животным в кровеносное русло вводили радиоактивно меченые клетки меланомы и потом следили за их судьбой. Оказалось, что, хотя изначально раковые клетки задерживались и в печени, и в легких, но вторичные опухоли они образовывали только в легких, а в печени не выживали. Стало ясно, что способность колонизировать те или иные органы зависит не только от направления тока крови, но и от свойств самих раковых клеток.
Дальнейшие эксперименты показали, что первичная опухоль заранее «подготавливает почву» для будущих метастазов, способствуя формированию в соответствующих органах так называемых предметастазных ниш. Раковые клетки производят разнообразные биологически активные вещества, которые разносятся по всему организму с током крови и определяют способность данного типа опухоли к колонизации разных тканей.
Для того чтобы доказать это, был проведен элегантный эксперимент с клетками карциномы легкого Льюиса. Особенность этого типа рака в том, что у мышей он дает метастазы только в легкие, а не в другие органы. Но, если прежде чем ввести клетки карциномы, животным делали инъекцию из жидкости, в которой растили клетки меланомы (только жидкость, без раковых клеток), ситуация менялась. Клетки карциномы Льюиса начинали формировать метастазы в органах, где обычно оставляют метастазы опухоли меланомы (это почки, селезенка и т. д.).
Изучение механизмов секреции в опухолях показало, что основную роль в «дальнем» влиянии опухолей на организм играют везикулы — маленькие мембранные пузырьки, содержащие биологически активные вещества, которые с током крови разносятся по всему организму и, высвобождая свое содержимое в определенных органах, формируют там почву для будущих метастазов. Среди факторов, разносимых везикулами, присутствуют уже знакомые нам VEGF и TGFβ, а также цитокин CCL2. Последний облегчает распространение опухоли тем, что угнетает местный иммунитет в окрестностях предметастатических ниш и не дает лимфоцитам своевременно уничтожить метастазы.
В настоящее время во многих лабораториях ведется поиск средств, способных предотвратить формирование предметастатических ниш. Успех на этом поприще будет равнозначен появлению ретровирусной терапии для лечения СПИДа. Хотя это лечение и не способно полностью очистить организм от вируса иммунодефицита, оно позволяет взять инфекцию под контроль и дает возможность ВИЧ-инфицированному человеку десятилетиями жить полноценной жизнью. Так же и возможность контролировать процесс распространения метастазов позволила бы взять под контроль злокачественность раковых заболеваний и значительно сократить смертность от них. Однако пока о таком радикальном решении проблемы остается только мечтать.
Из-за того что в процесс метастазирования вовлечены одновременно несколько разных типов клеток и различные сигнальные пути, его трудно обуздать лекарственными средствами. Но некоторые успехи в этом направлении все-таки достигнуты. Во многих опухолях онкогеном является белок с-MET — рецептор ростового фактора HGF. Усиление сигнала, проходящего через этот рецептор, усиливает подвижность клетки и способность рака к метастазированию.
Блокировка сигнального пути HGF/c-MET в опухоли бьет сразу по нескольким направлениям. С одной стороны, она уменьшает подвижность самих раковых клеток, а с другой — тормозит рост сосудов, так как наряду с VEGF белок HGF является ангиогенным фактором. И наконец, именно сигнальный путь HGF/c-MET является одним из основных путей «перепрограммирования» фибробластов, так что его ингибирование позволяет заодно оздоровить микроокружение опухоли. За счет такого комплексного воздействия и на опухоль, и на ее окружение одновременно блокировка этого пути оказывается особенно эффективна в предотвращении распространения опухолей с активным c-MET онкогеном. Несколько препаратов для анти-HGF терапии, например «Кабозантиниб» и «Кризотиниб», уже представлены на рынке, другие еще проходят клинические испытания.
ФАКТ: «заснувшие» в метастатических нишах метастазы способны пробуждаться и давать о себе знать спустя несколько лет после успешного излечения первичной опухоли, поэтому, чтобы можно было говорить о полном избавлении от рака, после завершения терапии должны пройти годы.
Подводя итоги
В этой главе мы узнали, что раковые клетки способны «перепрограммировать» нормальные здоровые клетки организма и, словно высокоспециализированный паразит, заставлять их обслуживать себя. Злокачественная опухоль имитирует поведение «незаживающей раны», которую организм пытается исцелить, проращивая в нее новые и новые сосуды и обеспечивая питательными веществами. Естественным следствием роста опухоли и изменения свойств опухолевых клеток в результате эпителиально-мезенхимального перехода становится распространение опухоли по организму — метастазирование. При этом отделившиеся клетки расселяются по организму, используя специальные предметастатические ниши, образовавшиеся в соответствующих органах под действием биологически активных веществ, которые производит первичная опухоль.
А что же иммунная система? Почему она не может или не хочет защитить организм от врага? О способности опухоли обманывать естественные системы защиты организма и новейших методах усиления антиракового иммунного ответа речь пойдет в следующей главе.
• «Во власти опухоли: почему метастазы так сложно остановить?» — статья Марии Рафаевой, опубликованная на сайте «Биомолекула»:
https://biomolecula.ru/articles/vo-vlasti-opukholi-pochemu-metastazy-tak-slozhno-ostanovit
• «Опухолевые разговоры, или Роль микроокружения в развитии рака» — статья Анны Петренко, опубликованная на сайте «Биомолекула»:
https://biomolecula.ru/articles/opukholevye-razgovory-ili-rol-mikrookruzheniia-v-razvitii-raka
• «Эпителиально-мезенхимальная пластичность: центральный регулятор опухолевой прогрессии» — перевод с английского статьи Сина Е и Роберта Вайнберга:
http://old.medach.pro/surgery/onkologiya-hirurgicheskie-distsiplinyi/epitelialno-mezenhimalnaya-plastichnost/
• «Основные механизмы распространения метастазов — молекулярная биология» — обзорная статья на английском языке: Pachmayr E., Treese C., Stein U. Underlying Mechanisms for Distant Metastasis — Molecular Biology // Visceral Medicine, 2017, 33, 11–20.
Глава 7. Тонкости распознавания «свой-чужой» и мифы об иммунитете
Иммунология — удивительная наука, в которой практика (вакцинация, подбор групп крови при переливании и т. д.) на несколько столетий опередила теорию — полноценное научное обоснование механизмов распознавания «свой-чужой» в организме. Массовое отношение к ее достижениям колеблется от полного отрицания (его демонстрируют движение «антипрививочников» и сообщества ВИЧ-диссидентов, не верящих в существование вируса СПИД) до религиозной веры во всесилие защитных сил организма — «Главное — иммунитет укрепить!».
Истина, как водится, далека от обеих этих крайностей. Иммунная система действительно играет важную роль в предотвращении возникновения злокачественных опухолей, и ее возможности распознавать и уничтожать раковые клетки могут быть усилены применением специальных методов, но мы пока еще не приблизились к тому, чтобы сделать иммунотерапию основным методом борьбы с раком.
Однако для отдельных разновидностей опухолей методы стимуляции местного и общего иммунитета работают очень хорошо. К сожалению, даже при подходящем диагнозе далеко не каждый пациент имеет шанс получить лечение новейшими иммунными препаратами — оно очень дорогостояще, хотя есть надежда, что со временем станет дешевле. Зато на информационной волне, поднятой публикациями об успехах иммунотерапии, активно спекулируют изобретатели разных шарлатанских снадобий, обещающих «естественное укрепление иммунитета» и 100-процентное выздоровление.