Давайте вспоминать прочитанное. Где прячется иммунитет? Нет, не так. Где он живет и работает? У него есть «центральный аппарат»? Главное управление контрразведки?
Ну конечно есть. А где оно?
В лимфатических узлах. Все оперативное управление защитой организма в регионах осуществляется оттуда.
Я рассказывал о дендритных Т-лимфоцитах, которые живут в лимфатических узлах и там же работают. Как обычно работает система клеточного надзора? У натуральных киллеров есть некий шаблон белкового отпечатка мембраны клеток. Что это такое? Это правильный образ клетки. И если он не совпадает с шаблоном у НКК, те выделяют особый цитокин – фактор некроза опухоли (ФНО). Это яд, специфический для клеток опухолей, на другие клетки он не действует. Если рядом есть еще несколько «ошибочных» клеток, ФНО убивает и их. Добавлю еще, что НКК не ходят поодиночке: как и любой спецназ, зачищающий территорию от диверсантов, эти «парни» действуют группами. В такие группы входит от нескольких десятков до сотен клеток.
При чем тут дендритные Т-лимфоциты?
А дело в том, что натуральные киллеры не инспектируют ткани по своему выбору или как-то хаотично. Их в подозрительные ткани отправляет начальник – дендритный Т-лимфоцит. Как он узнает, что ткани подозрительные? Во-первых, раковые клетки выделяют много тепла, во-вторых, они поглощают огромное количество глюкозы и жира и постоянно выделяют вещества, по сути являющиеся требованиями подать им еды как можно больше. Подозрительно? Весьма. Почему это одним нужно больше, чем другим? Чем это они лучше других, таких же? Обычно на источник тепла приходят моноциты-макрофаги. Разобраться: «А что, собственно, происходит? Чего это вы так много жрете?»
Ему не отвечают: рты заняты. Зато кругом полно отходов в виде недоокисленных продуктов распада глюкозы и жира. Лежат и пахнут. Их пытаются подобрать и переварить микрофаги и сохранившиеся еще здоровые клетки. Раковый клон растет быстро, он горячий, и когда ему не хватает еды, начинает пожирать соседние клетки. Как? Он перехватывает сосуды и весь кислород и пищу успевает сожрать раньше нормальных клеток. Иногда он растет так быстро, что его прародители – первые раковые клетки, оказавшиеся в центре опухоли, – погибают от голода. Потребителю нет дела до родителей. Они ему мешают.
Обычно моноцит приползает, когда раковых клеток еще совсем немного. Он обнаруживает, ощупывая, затем, опознав как «врага народа» и «тунеядца», обволакивает, помещая в лизосому. Живого или мертвого маргинала моноцит несет по лимфатическим сосудам в ближайший лимфатический узел. Предъявить Т-лимфоциту, тому самому – дендритному. И вот тут обычно начинается плановая борьба с образовавшимися раковыми клетками.
В лимфатическом узле «брифинг» идет между большим количеством клеток. Моноциты, НК-клетки и дендритные Т-лимфоциты – это не единицы, а тысячи клеток! Работа с «демалигнизацией» (а малигнизация – это латинское слово, обозначающее озлокачествление) идет сразу в нескольких направлениях.
1. Т-лимфоциты после презентации останков раковой клетки отправляют в очаг роста натуральных киллеров. Те по прибытии поливают раковые клетки ядохимикатом – фактором некроза опухоли. Строение этого вещества подобрал Т-лимфоцит и объяснил НК-клеткам, как готовить этот яд. Если раковая ткань растет медленнее действия яда, то опухоль удается убить на стадии зарождения, если нет, то может сложиться некий паритет: рост рака тормозится, стабилизируется, но окончательно убить опухоль не удается. Если ее получается стагнировать, к месту ее расположения подходят клетки соединительной ткани и стараются «пробетонировать» раковый очаг, уже механически, не давая опухоли расти.
2. Второе направление – это стандартное создание специфических противораковых антител, а это дело не быстрое. Около месяца нужно системе, чтобы обучить всех участников решения этой непростой задачи. А возникают ли антираковые антитела в организме? Должны. Но часто бывает наоборот. Например, обезумевшие В-лимфоциты вдруг начинают продуцировать антитела против здоровых тканей организма, при этом сами размножаются. Т-лимфоциты – кураторы этой банды – куда-то делись или ослепли, и НКК не понимают, почему вроде бы «свои ребята» убивают «мирных». И начальство молчит, не дает команды разобраться с «бандитами». Такое заболевание называется «миеломная болезнь».
В середине 70-х прошлого века пара ученых придумала, как бы этих «бандюков» В-лимфоцитов заставить выделять антитела не против здоровых клеток, а против раковых.
Изобретатели работали с мышками, и в основу изобретения была взята такая идея: линию миеломных клеток, которые потеряли способность синтезировать свои собственные антитела, слить с нормальными B-лимфоцитами, синтезирующими нормальные (не против своих) антитела, а затем после слияния выбрать образовавшиеся гибридные клетки, которые синтезируют нужные иммуноглобулины – антитела.
Эта идея была успешно реализована, и уже в начале 80-х годов ХХ века началось коммерческое получение различных гибридов и очистка антител против заданных антигенов. Но…
Опять «но»? Увы. Изобретатели работали с мышками, антитела которых людским иммунитетом воспринимались весьма негативно: «Что я вам, крыса? Чего вы мне тут пихаете?» В общем, нужно было как-то договариваться или как-то менять антитела. Как их изменить, придумал другой ученый – Грег Винтер. Его открытие назвали гуманизацией (от human – «человек»). Грег Винтер нашел способ замены части белков животных на человеческие, и такие антитела назвали химерными.
В 2010 году был разработан метод создания моноклональных антираковых антител, но их еще не лицензировали для лечения людей. Они используются в ветеринарии с 2022 года. Пока эта методика изучается в исследовательских центрах. Известно, что в коммерческом применении появились моноклональные антитела для лечения мигрени. Но это все-таки не рак, хотя тоже болезнь весьма неприятная.
К настоящему времени (с 2010 года) в человеческую медицину выпустили следующие препараты моноклональных антител для лечения различных раков:
1. Гуманизированные – трастузумаб (герцептин) и бевацизумаб.
2. Химерные – ритуксимаб (мабтера) и цетуксимаб.
Идея выработки антител нашла и более логичное решение. А можно ли сделать антираковую вакцину? Если раковая ткань – антиген, то почему бы ее не показать Т-лимфоцитам дендритным, науськать их, как собак. Надо против них антитела выделять! А вы чем тут занимаетесь? Совсем раковые клетки не ловите!
Те руками разводят: «А мы чего? Мы ничего… Если нам не приносят раковые клетки на презентацию, мы что можем?»
Идея понятна? Берем куски раковой ткани, делаем из нее фарш, измельчая рак до состояния отдельных клеток, и, как это делают с изготовлением вакцин из микробов, убиваем, но так, чтобы «шкурку не испортить», а лучше, чтобы отобрать с мембраны «особые приметы» – характерные для опухоли белки-антигены.
Современные технологии позволяют сделать из рака вакцину. Эту идею реализовали в двух направлениях.
1. Сделать вакцину от бактериальных и вирусных гадов, которые провоцируют развитие раковой опухоли. Например, хеликобактер пилори, которая живет в желудке и считается провоцирующим фактором рака желудка и двенадцатиперстной кишки, или папилломавирус человека[112], который считается провокатором рака шейки матки у женщин.
2. Взять раковую ткань, из нее приготовить материал для прививки (такую вакцину называют «аутологичная») и ввести в организм больного, чтобы в нее «потыкать носом» иммунную систему: «Вот это чье? Это кто тут прохлопал появление рака? А ну, фас!»
Это срабатывает, но не всегда. Есть нюанс. Пока опухоль мала, ее сложно взять для приготовления клеток, сперва нужно ее найти, а когда уже выросла и можно брать легко, сил иммунитета на обучение часто уже не хватает. И сочетать иммунологическое лечение с химиотерапией нельзя. Нет смысла.
А можно взять чужую опухоль?
А смысл? Если они похожи только внешним видом, а по антигенному составу отличаются, как все люди. То есть у каждого из нас свой рак.
Введение ракового антигена в организм не решает проблему с активацией противоопухолевого иммунитета. Потому что презентация этих белков в лимфатических узлах дендритным Т-лимфоцитам или даже встреча их с В-клетками, готовыми уже трансформироваться и выделять специальные антитела, – это не все, что нужно. Есть еще масса условий, должна сложиться правильная очередность биохимических реакций с участием особых веществ-медиаторов (посредников), во-первых, чтобы антиген был представлен дендритной клетке в лимфатическом узле, а во-вторых, чтобы полностью запустилась вся цепочка иммунного ответа. Поэтому оптимально действовать так: опухоль сперва удалить хирургически, пока нет метастазов, из нее приготовить вакцину и уже после этого предложить голосование: кто за вакцинацию, а кто за химиотерапию?
Пациент смотрит и думает: а что лучше?
А кто бы знал. Но сразу и то и другое делать не имеет смысла, потому что эти методы друг друга исключают. Большинство обычно склоняется к химиотерапии, доверия к ее эффективности больше.
Так что же можно сделать в плане иммунологического лечения?
Во-первых, несмотря на то что рак индивидуален, как все человеческие ткани, у него есть некие общие признаки в виде антигенных белков, характерных для определенных типов опухолей. А значит, можно взять чужую опухоль или вырастить особо – клонировать – и из нее изготовить специфическую вакцину для конкретного типа опухолей. Как и любая вакцина или лекарство, эти препараты не дают стопроцентной гарантии успеха, но шансы все же выше 60–70 %, а значит, такой метод имеет право на применение.
Во-вторых, уже давно известно, что ФНО – цитотоксин (клеточный яд). То есть он уже ориентирован на определенный тип раковых клеток. А значит, можно взять НК-клетки и, выделив из них ФНО, использовать его, предварительно накопив достаточное количество. Современные рекомбинантные (генноинженерные) технологии позволяют это сделать. А раз это можно, значит, нужно. Придумано – сделано. Рекомбинантный ФНО создали и начали применять. Результаты по подавлению роста опухолей хорошие. В комбинации с антираковой вакциной – еще лучше.