В процессе деления клетки ее ДНК удваиваются, и все это время специальный белок, словно шнур, удерживает рядом друг с другом удваивающуюся пару. После того как произошло удвоение, молекулы ДНК должны разойтись, следовательно, белок, удерживающий их вместе, должен быть уничтожен, иначе процесс дальнейшего развития остановится. В этот момент в дело вступает убиквитин, ответственный за удаление ненужных белков.
Схема некоторых биохимических процессов напоминает работу устройств с взаимотормозящими противовесами. В иммунных клетках организма присутствует белок, который включает действие иммунной системы, уничтожающей проникший в клетку вирус. В нормальном состоянии действие этого белка заторможено другим белком – ингибитором (замедлителем). Если в клетку попадает вирус, то включается убиквитин, который начинает метить белок-ингибитор. Уничтожение ингибитора ведет к тому, что вступает в действие заторможенный ранее белок, запускающий иммунную систему, и в результате вирус уничтожается.
Изученный убиквитиновый механизм открывает новые перспективы в борьбе с различными заболеваниями. Образование злокачественных опухолей или ослабление иммунной системы клетки так или иначе связаны с нарушением убиквитиновой защиты клетки от нежелательных белков. Процессы ненормального или неправильного расщепления белков приводят ко многим заболеваниям (например, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера), некоторым онкологическим заболеваниям и запускают процессы старения организма. Изученный механизм убиквитиновой защиты открывает возможность поиска различных воздействий на процесс – чтобы запускать его в нужную сторону. Очевидно, затормозить действие убиквитина можно, например снизив содержание АТФ, дающего необходимую для его работы энергию. По существу, это использование эффекта, с открытия которого и началась вся работа. Возможны и другие способы воздействия на процесс. В настоящее время ведутся интенсивные разработки различных лекарственных препаратов, основанные на понимании механизма убиквитиновой защиты. В 2004 г. в США было начато производство первого такого препарата – антиракового средства Velcade. Другое реализованное применение – создание надежного теста на бесплодие у мужчин, использующего анализ присутствия убиквитина.
Исследования Аарона Чехановера, Аврама Гершко и Ирвина Роуза в 2004 г. были отмечены Нобелевской премией. История химии не стоит на месте, она пишется и в наши дни, а потому рассказ об убиквитиновой защите будет неполным, если не привести некоторые биографические сведения об авторах этой замечательной работы.
Ирвин (Эрни) Роуз (1926–2015) родился 16 июля 1926 г. в Бруклине – одном из районов Нью-Йорка. Его мать была уроженкой Венгрии, а семейство отца происходило из Одессы. Среди родственников, занимавшихся юриспруденцией или предпринимательством, не было никого, кто мог бы посоветовать Ирвину Роузу заняться научной работой, и выбор будущей профессии он сделал самостоятельно. Образование Роуз получил в Вашингтонском колледже, после чего проходил военную службу в американском флоте радиотехником – его служба совпала с окончанием Второй мировой войны. В 1948 г. он получил степень бакалавра в Чикагском университете, там же в 1952 г. защитил диссертацию по биохимии. С 1954 по 1963 г. работал в Йельской военно-медицинской школе, где изучал различные ферментативные реакции. В эти годы Роуз впервые обнаружил, что расщепление внутриклеточных белков протекает с поглощением энергии – и это наблюдение определило всю его последующую работу, в которой было изучено действие убиквитина. Основную часть работы, отмеченной Нобелевской премией, он выполнил в онкологическом центре Пенсильванского университета, куда неоднократно приглашал для совместной работы двух соавторов премированного исследования – Гершко и Чехановера. В результате четырехлетнего сотрудничества ученые сформулировали основные принципы функционирования убиквитиновой системы. Последним местом работы Роуза стал Калифорнийский университет в Ирвайне.
По воспоминаниям соавтора А. Гершко[5] (второго лауреата этой премии), Ирвин Роуз обладал блистательным талантом исследователя. Отличительной его чертой была склонность к острым критическим замечаниям. Не колеблясь, он мог дать резкую оценку работы, что вызвало постоянно напряженные отношения с коллегами. В то же время он отличался исключительной скромностью – коллеги с трудом получали его согласие стать соавтором публикации, несмотря на очевидность и значительность его вклада в совместную работу. Роуз всегда приуменьшал свою роль в разработке убиквитинового механизма, принесшего ему Нобелевскую премию, и в автобиографии, написанной в 1995 г. по просьбе научного журнала Protein Science, не употребил слово «убиквитин» ни разу.
Аврам Гершко родился 31 декабря 1937 г. в небольшом венгерском городке Карцаг, расположенном в 140 км восточнее Будапешта. Его отец был преподавателем в начальной школе, а мать давала жителям этого небольшого городка уроки английского и музыки. После начала Второй мировой войны, в которой Венгрия была союзницей Германии, его отец в числе других венгерских евреев-мужчин был направлен на принудительные работы, а затем попал в плен. Был освобожден в 1946 г.
В 1944 г. А. Гершко вместе с матерью и старшим братом, а также сотнями других еврейских семей отправили в концлагерь Аушвиц, где погибли, как выяснилось позже, многие родственники Гершко. По счастливой случайности поезд, в котором находилась семья Гершко, дошел до Австрии, где евреев не уничтожали, а использовали в качестве рабочей силы. В 1945 г. они были освобождены Советской армией. После освобождения отца из плена вся семья в 1950 г. переехала в Израиль. Юный Аврам Гершко был очень любознательным юношей и с одинаковым успехом постигал математику, физику, литературу и историю. Поскольку определенных устремлений не было, он не мог определиться с выбором будущей специальности и в итоге решил последовать за старшим братом Хаимом, который к этому моменту был студентом-медиком (в настоящее время Хаим Гершко – известный в Израиле врач-гематолог, специалист по заболеваниям крови).
В 1956 г. Аврам Гершко поступил в военно-медицинскую школу в Иерусалиме, где сразу же увлекся биохимией. Причиной этому было, как считает Гершко, великолепное преподавание. С 1960 г. он начинает экспериментальные исследования по энзимологии в лаборатории военно-медицинской школы под руководством Джекоба Маджера – первоклассного биохимика с энциклопедическими знаниями и необычайной широтой научных интересов. После прохождения службы в армии (1965–1967) Гершко возвращается в лабораторию Маджера и в 1969 г. защищает диссертацию. В 1969–1971 гг. Гершко работал в отделе биохимии Калифорнийского университета в Сан-Франциско, где впервые заинтересовался процессами разложения белка. В 1971 г. он возвратился в Израиль, где возглавил биохимические исследования в военно-медицинской школе в Хайфе, а через некоторое время его аспирантом стал Аарон Чехановер (через 33 года их сотрудничество будет отмечено Нобелевской премией). Гершко вспоминает, что у него не было более трудолюбивого аспиранта. Кроме того, энергичный Чехановер настоял на том, чтобы Гершко подал грант в систему национальных институтов здоровья. Работа Гершко и Чехановера была столь успешной, что поддержку от фонда они получали пять раз, что позволило заметно интенсифицировать работы в недавно созданной биохимической лаборатории.
На одной из встреч, организованной Международным фондом Джона Фогарти, Гершко познакомился с уже известным в то время американским биохимиком Ирвином Роузом (будущим третьим лауреатом Нобелевской премии), специалистом по ферментативному катализу. Гершко поинтересовался тем, какое научное направление привлекает Роуза более всего, и тот ответил – разложение белков. На вопрос озадаченного Гершко "Почему же у вас нет ни одной публикации на эту тему?" Роуз ответил: "Потому что ничего не сделано такого, что можно было бы опубликовать"[6]. Поскольку интересы ученых совпадали, Гершко попросил предоставить ему возможность поработать у Роуза в Филадельфии.
Вслед за упомянутыми ранее учителями Гершко (методичным Маджером и Томкинсом с "вулканическим" темпераментом) Ирвин Роуз стал третьим, кто оказал, по словам Гершко, наибольшее влияние на его научное творчество. Их совместная работа началась в 1978 г., вскоре к ним присоединился третий будущий лауреат – А. Чехановер, приехавший вслед за Гершко в лабораторию Роуза. В этом тройственном союзе успешно сочетались аналитический ум и оригинальное мышление Роуза, интуиция Гершко и тонкое экспериментальное мастерство энергичного Чехановера: они исключительно удачно дополняли друг друга. В настоящее время Гершко работает в Израильском технологическом институте (Технионе) в г. Хайфе, изучая влияние убиквитиновой системы на процесс деления клетки.
По словам Аврама Гершко, он очень удачливый человек: его семья сумела избежать фашистского концлагеря, у него были замечательные наставники в науке и он сумел использовать полученные знания для дальнейшего развития биохимии. По его словам, он счастлив, когда находится в кругу семьи, у него трое сыновей (двое – медики, а третий – специалист по компьютерам) и шестеро внуков. Единственное его желание – чтобы между Израилем и соседними странами установились наконец мирные взаимоотношения.
Аарон Чехановер родился 1 октября 1947 г. в Хайфе, Израиль, за месяц до того, как Израиль был признан ООН независимым государством. Его отец был адвокатом, а мать – преподавателем английского языка. С детских лет Чехановер увлекся биологией: он собирал гербарии, засушивал растения между страницами книг, учился извлекать с помощью спирта хлорофилл из листьев растений. В одиннадцатилетнем возрасте он получил в подарок от старшего брата микроскоп. Это позволило Аарону проводить первые эксперименты: под микроскопом он впервые увидел клетки растения в тонком срезе луковой мякоти, а затем наблюдал п